脓毒症
－及早识别，规范治疗
顾勤 陈鸣
脓毒症（sepsis）是感染导致的全身炎性反应，随着疾病进程可导致严重脓毒症、脓毒性休克、多器官功能不全，是导致危重患者死亡的主要原因。脓毒症的发病率高，影响人群广泛，美国每年约有70万例患者罹患脓毒症[1]。1991年美国胸科医师学会及危重医学学会（SCCM）首先提出脓毒症与全身炎性反应综合征（SIRS）的定义[2]，2001年进一步提出分级诊断,进一步提高了对脓毒症的认识[3]。尽管如此，脓毒症患者的病死率仍然在30％～50％[4]，为此，国际脓毒症研究相关学术团体在2002年发起“拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）”，共同签署“巴塞罗那宣言”，力求在5年内将脓毒症的死亡率降低25％,呼吁全球关注脓毒症，拯救生命。
脓毒症源于感染，表现为炎性反应，发展为器官功能障碍，因此，改变脓毒症的现状需要正确理解全身炎性反应，及早识别脓毒症，规范治疗策略。
1 炎性反应相关的概念
当病原微生物侵入时，机体具备防御和修复能力，可表现出炎症反应和免疫应答，机体表现出炎性反应的程度可能与宿主的遗传易感性、病原菌载量与毒力等因素有关，感染后导致过度的炎性反应以及免疫麻痹可能与疾病的严重度及预后有关。
目前炎性反应相关机制的研究认为，病原微生物入侵时，病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）通过识别受体（pattern recognition receptors, PPRs）如Toll样受体（TLRs）识别病原微生物，激活并启动细胞内信号转导通路，通过释放、分泌炎性介质或激活白细胞启动SIRS，调节或放大免疫应答[5]。随着疾病进展，机体启动代偿性抗炎反应综合征（CARS），机体呈现免疫麻痹或免疫无应答。SIRS/CARS二者之间的免疫应答状态存在个体差异，可能与病原微生物的特征及患者的遗传特质有关[6]，例如，TLR 4基因多态性与G-菌脓毒性休克的发生有关。研究结果表明基于阻断瀑布样炎症反应为目标的临床研究均未使脓毒症患者病死率下降，提示脓毒症是一个复杂、变化的过程，具有高度的异质性，需要进一步研究在脓毒症的不同阶段个体化、阶段化调整并干预免疫功能。
2 早期识别脓毒症
最新的国际调查显示，86％的医师认为脓毒症的症状不典型，从而导致诊断及治疗的延迟，81％的医师期待清晰并且更容易被接受的临床定义[7]。如何早期识别高危患者及脓毒症的三个阶段（脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克），提高脓毒症诊断的敏感性，合理实施治疗策略，准确评估预后是目前面临的难题。
2.1 PIRO系统
2001年“国际脓毒症专题讨论会”上提出了PIRO分级系统，从病人的易感性（Predisposition）、感染状况（Infection）、宿主反应（Response）及器官功能障碍（Organ dysfunction）四个方面进行综合评价并分级，它不仅包括较全面的临床表现，也增加了一些生化指标及生物学标记物，使脓毒症的诊断更加敏感与客观[3]。
2.2 早期预警评分系统
有学者认为，对于有发生脓毒症风险的患者，可以应用提高识别敏感性的策略，包括互补系统（生理参数、常规生化及其参数整合）、评分系统（生理参数与正常范围之间的偏差程度为基础上的加权点）[8]。也有学者提出，跟踪和触发系统（‘Track and trigger systems’ TTS），应用参数指标识别患者，根据不同的分值判定出不同级别的医疗干预策略，一旦分值达到一定标准，即“触发”水平，就必须尽快实施医疗干预，建立国际标准化的的TTS[9]，但至今为止，其实用性、可靠性和有效性仍缺乏有效的证据。
2.3 生物标记物
脓毒症的临床表现缺乏特异性，近年来学者们致力于寻找各种生物标记物，用于脓毒症的早期诊断与分级，目前发现约178种脓毒症相关生物标记物，包括脓毒症发生的各个环节，如凝血、补体、炎症和细胞凋亡等[10]。部分生物标记物已在临床广泛应用。C反应蛋白（CRP）检测方便、容易获得，其升高程度与感染程度及患者预后相关，因特异性不强，仅用于脓毒症的排除性诊断[11]。降钙素原（PCT）近年广受关注，可用于鉴别细菌感染导致的严重脓毒症，并指导抗菌药物的应用，但在某些非感染情况下（如创伤、重大手术、心脏手术等）也可能升高，可动态监测有助于鉴别感染[12]。髓系细胞触发受体-1（TREM-1）是新近发现的炎症指标，选择性表达于中性粒细胞、CD14+单核/巨噬细胞上，研究表明可用于细菌或真菌所致的肺部感染[13]，但用于脓毒症的诊断尚待证实。目前尚无单一生物标记物能明确早期识别脓毒症，联合多种生物标记物来提高敏感性及特异性是将来研究的方向。
3 2012年治疗指南的更新
自2002年以来，全世界开始了轰轰烈烈的“拯救脓毒症运动”，2004年由SCCM等11个学会共同制定的严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南公布，并于2008年和2012年分别对指南内容进行了更新。
3.1 集束化治疗的更新
脓毒症的治疗以循证医学为依据，推进集束化治疗理念，将监测治疗措施标准化、流程化，提高指南实施的依从性。2012年指南将过去6h和24h集束化治疗方案更改为3h和6h集束化治疗方案。
3.1.1 复苏集束化方案（sepsis Resuscitation bundle）
复苏集束化方案要求在3h内完成，包括血乳酸的测定，在使用抗生素前留取培养标本，1h内静脉使用广谱抗生素，在低血压和／或血乳酸>4mmol/L时，1h内启动液体复苏，初始液体复苏量>1000ml或至少30ml/kg晶体液，液体复苏中可进行容量负荷试验，监测指标包括脉压、心排血量（CO）、动脉压及心率的变化。
2012指南中血乳酸的地位有所提高，要求3h内监测，并强调尽快使血乳酸降至正常。近年来循征医学证据表明，血乳酸及乳酸清除率与脓毒症患者预后关系密切，并且较中心静脉血氧饱和度（ScvO2）容易监测，作为复苏目标的依从性更好[14]。
3.1.2 脓毒性休克集束化方案（septic shock bundle）
脓毒性休克集束化方案要求在6h内完成，包括初始液体复苏后仍存在低血压者应使用血管活性药物维持平均动脉压（MAP）>65mmHg；持续低血压者，和／或初始血乳酸>4mmol/L者，需中心静脉压（CVP）>8mmHg，ScvO2>70%[15]。
3.2 复苏液体的选择
多年来液体选择争议不断，目前有大样本RCT研究显示羟乙基淀粉（HES）与肾功能恶化、需要透析的风险升高相关[16]，2012年指南建议早期液体复苏首选晶体液，不推荐在严重脓毒症患者使用分子量＞ 200kDa和/或取代级＞ 0.4的HES产品，在具有AKI风险的严重脓毒症患者，使用130/0.4应依循研究证据而不是临床常规实施，推荐将白蛋白纳入严重脓毒症的液体复苏[17]，由此可以看出，在循证医学的引导下人们逐步回归理性，同时也希望对于HES的抛弃不是对Bolt造假行为的情绪化反应。
3.3 血管活性药物
2012年更新指南中对于血管活性药物的使用做了重大调整：去甲肾上腺素成为唯一的一线用药，多巴胺正式“淡出”一线。指南对多巴胺的使用进行了严格限制：心律失常风险小、存在低心排或慢心率的患者使用[18]。严重脓毒症和脓毒性休克继发的心功能障碍继续受到高度关注，多巴酚丁胺的应用指征被进一步明确为心脏充盈压升高并低心排或血容量充足和MAP达标时仍有低灌注征象。此外，血管加压素的地位由上次指南中的“中立”到本次指南可作为去甲肾上腺素的联合用药或后续替代。
3.4 血糖控制
血糖升高及血糖波动均与脓毒症患者预后相关[19]，2012指南中建议对脓毒症患者制定可行的程序化血糖管理策略，当连续2次血糖测定>10mmol/L时开始使用胰岛素，目标血糖为≤10mmol/L，治疗起始每1－2h监测血糖，稳定后每4h监测，尽可能减少血糖波动，并强调毛细血管血糖值可能高于动脉血或血浆血糖值，出现低血糖时尤需警惕。
3.5 糖皮质激素
2012指南对糖皮质激素的使用更加谨慎，建议脓毒症不伴有休克或经充分复苏休克纠正的患者不使用糖皮质激素，一旦休克纠正并撤离血管活性药物应及时停用[20]，不建议应用ACTH刺激试验评价脓毒症患者皮质功能[21]，也不建议同时加用氟氢可的松。
3.6 抗菌药物的使用
及时准确的抗菌药物选择十分重要，推荐最初的经验性治疗应覆盖所有可疑病原微生物（细菌和/或真菌）的一种或多种药物。2012指南中，1,3 β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）和抗甘露聚糖抗体作为深部真菌感染的诊断手段被强调，而不是一味地“预防、覆盖和抢先”；PCT虽然并不主张作为严重感染的诊断手段，但可作为停用抗生素的依据[22]，而非千篇一律的“7～10天疗程”。促成这些改变的原因基于检验技术的进步、循证医学基础上的个体化治疗、国际上对细菌耐药和抗生素滥用的关注。
3.7 脓毒症所致ARDS/ALI的机械通气
2012指南对脓毒症所致ARDS和ALI的机械通气策略的建议也有一些变迁，但总体上 “波澜不惊”。随着对ARDS研究的逐步深入，以限制平台压和小潮气量通气为标志的肺保护通气策略得到广泛认可[23]，对顽固性低氧血症患者推荐肺复张，如复张后氧合指数仍<100mmHg 者可实施俯卧位通气[24]，建议制定脱机流程，采用自主呼吸试验评价脱机，反对ARDS患者常规放置肺动脉导管，进行保守的液体管理策略[25]。建议采用最小剂量持续或间断镇静，并逐渐调整剂量至镇静目标，早期短程使用肌松剂，疗程应<24h[26]。
4 结语
时光荏苒，“拯救脓毒症运动”已十载，十年间关于脓毒症的林林总总如同一幅波澜壮阔的长卷逐渐展现在我们面前。长卷上有对诊断标准的迷惑和思考，有对病理机制的探求，有对早期目标性治疗的坚持，也有对“集束化”的执着，还有对各种手段和药物从感性到理性的认知，更有我们成功的喜悦和对未知的渴求。我们有理由相信，这幅长卷未展开的部分会更加精彩纷呈。

参考文献：
[1] Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care[J]. Crit Care Med,2001,29(7 ):1303-1310.
[2] Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Review. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine[J]. Chest,1992,101(6):1644-1655.
[3] Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al.SCCM/ESICM/ACCP /ATS/SIS : 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J]. Crit Care Med,2003, 31(4):1250-1256.
[4] Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study[J]. JAMA,1995,273(2): 117-123.
[5] Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins:all we need to know about danger. Review[J].J Leukoc Biol,2007,81(1):1-5.
[6] Cavaillon JM, Adib-Conquy M, Cloëz-Tayarani I, Fitting C. Immunodepression in sepsis and SIRS assessed by ex vivo cytokine production is not a generalized phenomenon: a review[J]. J Endotoxin Res,2001,7(2):85-93.
[7] Poeze M, Ramsay G, Gerlach H, et al. An international sepsis survey: a study of doctors’ knowledge and perception about sepsis[J]. Crit Care, 2004, 8(6): R409-413.
[8] Soong J, Soni N. Sepsis: recognition and treatment[J]. Clinical Medicine, 2012, 12(3): 276-280.
[9] Smith GB, Prytherch DR, Schmidt PE,Featherstone PI. Review and performance evaluation of aggregate weighted ‘track and trigger’ systems[J]. Resuscitation, 2008,77(2):170-9.
[10] Monowar Aziz, Asha Jacob, Weng-Lang Yang, Akihisa Matsuda, Ping Wang. Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis[J]. Journal of Leukocyte Biology, 2012, DOI: 10.1189/jlb.0912437.
[11] Terence Chan, Frank Gu. Early diagnosis of sepsis using serum biomarkers[J]. Expert Rev Mol Diagn, 2011, 11(5): 487-496.
[12] Limper M, de Kruif MD, Duits AJ, et al. The diagnostic role of procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever[J]. J Infect, 2010, 60(5): 409-416.
[13] Gibot S. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia and severe sepsis[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2006, 27(1), 29-33.
[14] Alan E Jones, Nathan I Shapiro, Stephen Trzeciak, Ryan C Arnold, Heather A Claremont, Jeffrey A Kline. Lactate Clearance vs Central Venous Oxygen Saturation as Goals of Early Sepsis Therapy.A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2010, 303(8):739-746.
[15] Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J]. N Engl J Med, 2001, 345(19): 1368-1377.
[16] John A Myburgh, Simon Finfer, Rinaldo Bellomo, et al. Hydroxyethyl Starch or Saline for Fluid Resuscitation in Intensive Care[J]. N Engl J Med, 2012, DOI: 10.1056/NEJMoa1209759.
[17] Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, Finfer S. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care Med, 2011, 39(2):386-391.
[18] De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock[J]. N Engl J Med, 2010, 362(9): 779-789.
[19] James S Krinsley. Glycemic variability: A strong independent predictor of mortality in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 2008, 36(11): 3008-3013.
[20] Sprung CL, Annane D, Briegel J, Keh D, Moreno R, Singer M, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock[J]. N Engl J Med, 2008, 358(2):111-124.
[21] Loisa P, Uusaro A, Ruokonen E.A single adrenocorticotropic hormone stimulation test does not reveal adrenal insufficiency in septic shock[J]. Anesth Analg, 2005, 101(6):1792-1798.
[22] Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: clusterrandomised, single-blinded intervention trial[J]. Lancet, 2004, 363(9409): 600-607.
[23] Phua J, Ho BC, Tee A, et al. The impact of clinical protocols in the management of severe sepsis: a prospective cohort study[J]. Anaesth Intensive Care, 2012, 40(4):663-674.
[24] Sud S, Friedrich JO, Taccone P, et al. Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis[J]. Intensive Care Med, 2010, 36(4):585-599.
[25] Bronagh Blackwood, Fiona Alderdice, et al. Use of weaning protocols for reducing duration of mechanical ventilation in critically ill adult patients: Cochrane systematic review and meta-analysis[J]. BMJ, 2011, 342(5):c7237.
[26] Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2010, 363(12):1107-1116.