严重创伤导致的创伤失血性休克是目前45岁以下人群首要致死因素，失血后造成组织脏器灌注不足，从而引起微血管循环障碍、能量代谢异常、炎症反应、凝血功能障碍等问题。创伤出血时可以采取止血带捆扎患肢或患处局部压迫达到止血目的，但当创面过大或存在致命的体内出血风险时，则需及时进行药物辅助止血。氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）是20世纪60年代发现的一种抗纤溶药物，也是近十年来国内外研究较多的止血药物之一，可以有效降低创伤失血导致的死亡率。随着研究的深入，特别在院前环境下，血液制品使用相对受限，TXA在院前创伤救治中的作用逐渐凸显。另外，TXA还有除抗纤溶以外的作用，例如抗炎、抑制凋亡、抑制内皮损伤、抑制颅脑创伤后血脑屏障通透性的增加以及抑制水肿等。目前TXA在我国创伤后院前救治中的使用率并不高，值得临床医生高度关注。

1 TXA的作用及机制 1.1 抗纤溶作用

在1964年日本学者高田等^[1]发现TXA具有抗纤溶作用，随后在1972年开始相关的临床研究。TXA作为赖氨酸类似物，能够竞争性地影响纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解，阻止D-二聚体的升高^[2]，稳定现有凝块，而非促进凝块形成^[3]。早期TXA主要用于月经量过多的女性及牙科手术的止血，随着研究的深入，近年来TXA作为抗纤溶药物被广泛用于妇科、骨科、消化科等外科手术以及院前创伤救治中。自2010年CRASH-2临床研究提出标准用药方案后，国内外临床共识均建议应在创伤后3 h内通过静脉滴注（intravenous drip, IVD）1 g TXA（10 min内缓慢给药）控制出血，并在随后8 h内予以1 g剂量维持药物浓度，从而降低患者的出血量、输血量、输血概率及早期病死率^[4-7]。

1.2 抑制炎症反应

纤溶酶和纤溶酶原参与了趋化炎性因子、血管生成、组织重塑和伤口愈合等过程，研究认为TXA可以通过影响二者从而干预上述过程^[2]。创伤失血性休克后早期使用TXA可以通过降低胰蛋白酶活性以及阻断随后的下游蛋白酶级联反应来保护肠道屏障^[8]。TXA还可以减少纤溶酶介导的血管内缓激肽和组胺等活性肽的释放，抑制纤维蛋白溶解期间组织型纤溶酶原激活剂（tissue type plasminogen activator, tPA）介导的补体C5a的产生，抑制其对补体系统的促炎作用，从而缓解炎症反应^[9-10]。动物组织病理表明，TXA治疗可减少肺水肿和滤泡性肠系膜淋巴结增生，也可以抑制创伤失血休克后白介素（interleukin, IL）-1β、IL-10和巨噬细胞炎性蛋白1α的表达，还可以通过抑制线粒体DNA的释放来减少肺部炎症^[11-13]。另外，在临床应用中还观察到TXA可以在创伤性凝血病患者入院后72 h和骨科手术中降低C反应蛋白和IL-6水平^[14-15]。

1.3 保护内皮屏障

糖萼是覆盖于内皮细胞上的一层糖蛋白和糖脂，是抵御内皮损伤的第一道防线，对于维持凝血和抗凝之间的平衡有至关重要的作用。多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1, SDC-1）作为糖萼的一个重要结构成分，是糖萼的关键生物标志物，在猪模型中，创伤性脑损伤合并出血性休克导致糖萼在损伤后15 min内脱落^[16-17]。研究表明在创伤患者中，高水平的SDC-1与凝血功能障碍和病死率增加有关，同时在感染性休克患者中，内皮细胞糖萼水平升高也已被证明与较高的病死率有关，当血液循环中SDC-1≥40 ng/mL时，患者的预后明显较差^[18-20]。Gruen等^[21]对766例患者院前使用TXA后的SDC-1水平研究显示，院前使用TXA后72 h的SDC-1水平更低，在创伤后1 h内接受TXA治疗的患者30 d的病死率更低。Diebel等^[19]在体外细胞实验中发现，早期使用TXA可以使内皮细胞糖萼得以保留，同时也发现TXA对内皮损伤的保护作用具有时间依赖性，在60 min之后使用TXA对内皮损伤和细胞死亡改善没有显著效果，这项研究也佐证了TXA在创伤失血后需要“早期给药”的概念。

2 TXA在创伤失血中的应用

创伤性凝血病（trauma induced coagulopathy, TIC）是由严重创伤合并大量失血导致的生理反应，伴有凝血-纤溶系统紊乱、血液乳酸含量增加及体温过低等生理改变，重伤患者中约25%会发生TIC，其发生率与创伤严重程度直接相关^[22]。凝血-纤溶系统的紊乱导致凝血因子全身耗竭，进而发展为弥散性血管内凝血^[23]。国际标准化比值（international normalized ratio, INR） > 1.5作为诊断TIC参考阈值，可以反映患者病情严重程度且能有效预测失血性休克导致的死亡风险^[24-25]。此外，实际凝血酶原时间与参考凝血酶原时间的比值（prothrombin time ratio, PTr）也可以作为TIC的诊断参考指标，当PTr > 1.2时患者的病死率和输血量显著增加（病死率：22.7% vs. 7.0%，P < 0.001）^[26]。院前早期使用TXA可以抑制严重创伤性失血患者纤维蛋白原溶解活性，降低PTr并稳定血凝块，减少D-二聚体的产生，同时降低血液乳酸含量，抑制疾病向创伤性凝血病的发展^[27-28]。一项1 310例具有创伤诱发凝血功能障碍风险的患者参加的临床研究表明，院前使用TXA组与安慰剂组在伤后28 d的病死率分别为17.3% 和21.8%（RR=0.79，95%CI: 0.63~0.99）^[4]。因此，面对严重创伤后大出血或可能有大出血的患者，应及时使用TXA治疗^[5]，降低进一步发展为创伤性凝血病的可能性，从而降低病死率。

3 TXA在创伤性颅脑损伤中的应用

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是世界范围内死亡和致残的一个重要因素，造成较高的社会经济负担^[29-30]。随着近年对创伤后凝血功能障碍病理生理学研究的深入，发现TBI后的高纤溶状态可以在3 h内达到峰值，进而导致颅内血肿扩张^[31-32]，因此在TBI早期使用TXA治疗在病理生理学上是可行的。一项有12 737例患者参加的临床研究表明，在TBI患者受伤后3 h内使用TXA治疗可减少与头部损伤相关的病死率，并且没有增加血栓和癫痫的发生风险^[33]。另有研究发现，院前使用TXA组在28 d的病死率为14%，安慰剂组为17%，但两组患者的神经系统功能的改善情况差异并无统计学意义；轻度至中度TBI患者在创伤后3 h内使用TXA可显著降低颅脑损伤相关死亡风险，但在重度颅脑损伤[格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale, GCS）≤8分]患者中的差异无统计学意义^[34-36]。因此，面对严重的单纯性创伤性颅脑损伤（GCS≤8分）患者时急救人员应谨慎使用TXA，避免死亡风险的增加。

4 给药时机

现有指南均建议创伤失血后3 h内使用TXA以控制出血^{[6-7, 37]}，这一治疗时间窗是基于TXA抗纤溶作用机制和创伤后机体病理生理变化特点而确定的，包括创伤后TXA对内皮细胞糖萼的作用特点^[19]，以及“纤溶系统关闭”学说。tPA和纤溶酶原/纤溶酶分别在创伤后30 min和1 h达到峰值，而纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）水平上升则是在创伤2 h后，在创伤3 h后达到峰值。PAI-1可以通过抑制tPA来抑制纤溶过程，促进纤溶系统关闭^[38]，并导致弥散性血管内凝血的发生。因此，使用TXA阻断纤溶酶原（或纤溶酶）与纤维蛋白结合，在创伤后3 h内可获得更好的效果^[5]。3 h后使用TXA已被证实会进一步加速PAI-1诱导的纤溶过程关闭，潜在地加重弥散性血管内凝血倾向^[39]。创伤后早期使用TXA至关重要，立即治疗提高了生存率超过70%，此后治疗每延迟15 min，生存获益下降10%，直至3 h后使用则无明显效果^[40]。因此在院前条件允许的情况下，患者如有正在大出血或有大出血的风险时，应及时予以TXA治疗，以便更有效的改善患者病情。根据患者创伤发生时间，考虑个性化治疗，避免统一在创伤3 h后使用TXA，从而增加出血量和死亡风险^{[39, 41]}。

5 剂量与并发症

在临床应用中，一个固定剂量的制剂在院前救治环境下十分重要，可以减少对体重不准确地估计所造成的剂量误差。TXA使用剂量按照指南推荐为1 g，在10 min内缓慢IVD完毕^{[2, 6-7, 37, 42-44]}。虽然1 g的剂量能够达到TXA抗纤溶作用的最低血药浓度（20 µg/mL），并维持90 min左右，并且在使用第一剂TXA后8 h内给予1 g TXA将维持更长时间的有效药物浓度^{[2, 43-44]}，但是随着研究的深入，发现单次2 g剂量的TXA治疗能更有效的降低对输血的需要^[45-46]。在美国一项1 280例患者的队列研究中，亚组分析表明单次使用TXA 2 g组的28 d病死率为18%，TXA 1 g（院前使用）+TXA 1 g（院内）维持组为26%，安慰剂组为27%；在研究中可以观察到各组均有癫痫事件的发生，其中TXA 2 g组为5%，但相较其他组并未明显增高^[36]。2020年美军战场战术救护TCCC指南综合近年研究，已将单次1 g TXA用药提高至单次2 g用药^[47]。目前除了美军内部外，国内外临床暂无单次使用2 g TXA治疗相关共识，因此有待进一步的探索研究，推动TXA使用剂量共识的更新。

6 给药方式

创伤失血后TXA给药方式除IVD外，静脉推注（intravenous injection, IV）、骨内注射（intraosseous injection, IO）和肌肉注射（intramuscular injection, IM）也在实践中逐渐被重视。Spruce等^[48]通过比较创伤失血性休克猪模型的三种不同给药方式之间的血清药物浓度，发现IO、IM及IVD三种方式达到治疗浓度的时间接近，故认为在创伤失血性休克期间，通过IO和IM途径也可以使TXA达到抑制纤维蛋白溶解所必需的血药浓度。虽然通过IVD方式能够避免血管内TXA药物浓度急速上升，从理论上降低血压、癫痫发作或过敏反应等不良反应的发生，但是并不能适用于所有现场条件。在大型的灾难现场或者是战场，建立静脉通道的难度上升及搬运中的移位较为常见，另外，在日常急救中，护理人员并不适应缓慢的IVD，往往在患者到达急诊科前不进行静脉注射^[49-52]。在30例通过IM给予TXA的患者临床试验中，所有患者在注射次日起，局部均未出现额外的红斑、硬结或皮下结节等无不良反应，且IM单次给予1 g TXA后达到治疗浓度（5或10 mg/L）的时间为4 min或11 min，并且创伤失血性休克对其吸收率没有明显影响^[53]。美军内部使用情况显示，TXA以IV的方式给药，没有记录到明显的不良反应，因此美军战场战术救护TCCC指南将10 min IVD方式改为了1 min缓慢IV^[53-54]。而IM方式暂无充分的研究数据支撑，暂未将其纳入最新版TCCC指南中。综上，实际应用中应针对不同的急救场景实施合适的给药方式，以更有效地挽救患者的生命。

7 小结与展望

现有研究已经证实TXA在创伤后3 h内使用可以有效降低患者伤后创伤失血性休克、TIC以及TBI的输血概率、炎症反应以及病死率等。随着研究的深入，TXA的使用细节更加明确，在严重的（单纯性）TBI中（GCS≤8分）需谨慎的使用TXA；在轻度和中度的颅脑损伤（GCS≥9分）以及创伤失血性休克后的3 h内，到现场后尽快使用TXA治疗，如能在1 h内使用则效果更佳。谨慎考虑在3 h后使用，避免因PAI-1的升高导致纤溶系统的关闭，进而增加再出血以及死亡的风险。

综上所述，在现有的标准使用剂量和方式中，应结合临床实践工作的需求，除了常规的院前10 min缓慢IVD方式外，选择一种合适的给药方式，如IV和IM。可以对院前急救人员（警察、医务人员或卫生员等）进行IV和IM的技术培训。此外，结合TXA在-20~50℃之间可以长时间存储的特点，开发出低成本且易于院前急救人员使用的TXA预充式注射器，以便伤者及时有效地获得TXA的治疗^{[50, 53, 55]}。

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