多发性创伤涉及机体多系统损伤，伤后疼痛、应激、休克及组织毁损常引发多器官功能紊乱，除高发的呼吸、心及肾功能紊乱以外，肝胆功能紊乱亦较为常见，发生率居于10%~35%之间，其突出的临床特征是转氨酶增高或伴发黄疸^[1-4]。伤后多种因素可诱发各种类型的黄疸^[5]，若出现中、重度黄疸是肝胆功能严重受损的表现，警示患者预后不良^[4-5]。同济医院创伤中心在救治大量多发性创伤患者(> 2 000例/年)工作中，时常发现部分患者伤后出现中、重度黄疸，且持续时间长，治疗效果不佳，危害大，但目前鲜有关于多发伤后黄疸发生情况的相关研究报道。因此本研究前瞻性观察多发伤患者伤后黄疸的发生情况、预后影响及分析可能的高危因素，以期为伤后黄疸的早期预防和干预提供借鉴。

本研究为单中心、前瞻性研究，预先制定的研究方案报伦理委员会审批通过后，连续纳入2020年10月至2023年1月期间内在同济医院创伤中心收治的创伤患者。多发伤诊断依据2014年新柏林标准^[6]。纳入标准：年龄 > 18岁的创伤患者。排除标准：肝、胆道或胰腺外伤(通过超声、CT或核磁共振胰胆管成像评估)患者，妊娠，慢性肝脏病史、慢性血液疾病史、恶性肿瘤病史、慢性消耗性、代谢性或免疫性疾病史的患者，以及临床资料不完善者。本研究获华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准(TJ-IRB20200720)。

血清总胆红素(total bilirubin, TBil) > 34.2 μmol/L，或伴巩膜、皮肤、黏膜或(和)体液黄染。高胆红素血症诊断标准：17.1 μmol/L < TBil < 34.2 μmol/L，且无肉眼可见的显性黄疸^[7-11]。胆汁淤积性黄疸、肝细胞性黄疸、溶血性黄疸及先天性非溶血性黄疸等的诊断标准详见参考文献^[7-11]。胆红素检验值取住院期间最高值，所有黄疸均由两位高年专科医师依据上述各类的诊断标准独立完成评估，确定患者存在黄疸，并将其归类于胆汁淤积性黄疸、肝细胞性黄疸、溶血性黄疸及先天性非溶血性黄疸。以多发伤伴发黄疸患者为黄疸组，通过频数匹配法选择在年龄、性别、伤因、受伤部位等指标相匹配的不伴黄疸的多发伤患者为无黄疸组(对照)。

根据血清TBil将黄疸严重度分级：轻度(Ⅰ级)：34.2 μmol/L < TBil < 171 μmol/L；中度(Ⅱ级)：171 μmol/L < TBil < 342 μmol/L；重度(Ⅲ级)：TBil > 342 μmol/L^[7-11]。

详细记录所有入组患者住院治疗期间的病历资料，包括：患者一般情况，受伤原因，受伤部位，病史及体格检查，实验室检测，影像学检查，临床评分[损伤严重度评分(injury severity score, ISS)、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma score, GCS)、急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ score, APACHE Ⅱ)等]；各种治疗经过(机械辅助通气时间、ICU留置时间、输注浓缩红细胞总量、肠外营养支持时间等)。电话随访及专家门诊定期复诊随访最长3个月，评估疾病的转归及预后。

采用SPSS 22.0统计分析软件处理数据。符合正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位数)[M(Q₁, Q₃)]表示，组间比较使用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分比)表示，采用χ²检验；若频数 < 5，采用Fisher's精确检验。采用Logistic回归分析黄疸危险因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本次研究纳入多发性创伤患者742例，其中476例男性患者，266例女性患者；年龄(46.34±19.18)岁。机体受伤部位分别是：542例四肢损伤，481例胸部损伤，347例颅脑损伤，152例脊椎及脊髓创伤，118例骨盆髋臼创伤，89例腹部创伤(已排除了合并肝脏、胆道或胰腺外伤患者)。与单发伤患者相比，多发伤患者的ICU留置时长和机械通气时长更久，ISS评分和APACHEⅡ评分较高，GCS评分评分较低。见表 1。

473例单发伤患者住院期间共有116例(24.52%)患者伤后伴发高胆红素血症；其中共46例(9.72%)单发伤患者伤后伴发黄疸，分别为：肝细胞性黄疸8例(17.39%)；胆汁淤积性黄疸38例(82.61%)，其中肝内胆汁淤积性黄疸7例(15.22%)，肝外胆汁淤积性黄疸31例(67.39%)；未发现溶血性黄疸及先天性非溶血性黄疸。见表 2。

742例多发伤患者住院期间共有461例(62.12%)患者伤后伴发高胆红素血症，其中253例(34.09%)多发伤患者伤后伴发黄疸，分别为：肝细胞性黄疸61例(24.11%)；胆汁淤积性黄疸192例(75.88%)，其中肝内胆汁淤积性黄疸119例(47.03%)，肝外胆汁淤积性黄疸73例(28.85%)；亦未发现溶血性黄疸及先天性非溶血性黄疸。

多发伤患者伤后高胆红素血症与黄疸的发生率均高于单发伤患者(62.12% vs. 24.52%，χ²=163.81，P < 0.01；34.09% vs. 9.72%，χ²=92.48，P < 0.01)。多发伤与单发伤后黄疸的主要类型均为胆汁淤积性黄疸，但多发伤患者伤后肝内胆汁淤积性黄疸发生率亦高于单发伤患者(47.03% vs. 15.21%，P < 0.01)。

多发伤伴黄疸患者的中度及重度黄疸的发生率高于单发伤患者(32.41% vs. 13.04%，χ²=7.03，P < 0.01)。

本次纳入研究的多发伤不伴黄疸组患者共489例，预后不良的死亡患者17例，病死率为3.47%(17/489)；多发伤伴黄疸患者共253例，死亡31例，病死率为12.25%(31/253)。伴黄疸的多发伤患者病死率高于不伴黄疸的患者(12.25% vs 3.47%, χ²=21.23, P < 0.01)。多发伤伴黄疸的死亡患者中有23例(74.19%，23/31)为中度或重度黄疸，有18例(58.06%，18/31)为肝内胆汁淤积性黄疸。

鉴于上述研究中发现的伴黄疸多发伤患者高达12.25%的病死率，本研究采用频数匹配法在本次纳入研究的489例不伴发黄疸的多发伤患者中选取与伴黄疸的多发伤患者(黄疸组)在年龄、性别、伤因、受伤部位等指标相匹配的多发伤患者260例为对照(无黄疸组)，对多发伤后伴发黄疸的危险因素进行深入分析。

患者的实验室检验值选用的是入院后第一次的检测结果，生命体征、ISS评分、GCS评分与APACHE Ⅱ评分选用伤后24 h内的最差值。结果提示伤后黄疸患者的丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、乳酸与IL-6水平、更多输注浓缩红细胞的量更高，肠外营养支持时长与ICU留置与机械通气辅助时长更长(均P < 0.05)，见表 3。

将上述差异有统计学意义的因素做自变量，对连续变量采用受试者工作特征曲线确定最佳截断值，将其转为二分类变量，以是否发生黄疸为因变量，将自变量引入多因素二元logistic回归分析结果提示，血乳酸及IL-6水平、ISS评分、肠外营养支持时长、机械通气时长为多发性创伤患者伤后黄疸的独立危险因素，见表 4。

多发伤患者病情危重，损伤涉及多个器官系统。严重创伤引起的组织损害、剧烈疼痛、休克、凝血功能障碍等易诱发机体强烈的应激反应及免疫功能紊乱等^[12-14]。肝胆系统做为机体重要的“化工厂”，不仅是伤后应激与免疫炎症紊乱的受损“靶向”器官，亦是加重此类损伤的“激发”器官^{[2, 8-9]}。肝胆功能严重受损进而导致肝胆功能紊乱的重要临床表现之一是机体伴发黄疸^[8-9]。在本团队长期多发伤救治工作中，时常遇到患者伤后伴发黄疸，但目前对其认识仍严重不足^[4-5]。故希望通过系统的研究初步了解多发伤后黄疸发生情况，对预后的影响以及早期的高危因素。

本研究表明，多发伤患者伴发黄疸(34.09%)，其高于单发伤患者(9.72%)。多发伤与单发伤后黄疸的主要类型均为胆汁淤积性黄疸，但在多发伤患者中肝内胆汁淤积性黄疸的发生在伤后各类型黄疸中居首位。单发伤患者黄疸的严重度绝大多数为轻度(Ⅰ级)，而多发伤患者伤后伴发中度(Ⅱ级)与重度(Ⅲ级)黄疸的比例高达32.41%。伴黄疸的多发伤患者病死率也高于不伴黄疸多发伤患者(12.25% vs. 3.06%)。多发伤伴黄疸的死亡患者中大部分(74.19%)为中度(Ⅱ级)或重度(Ⅲ级)黄疸，且58.06%患者为肝内胆汁淤积性黄疸。

本研究进一步选取相匹配的不伴黄疸的多发伤患者为对照，深入分析多发伤后伴发黄疸的高危因素。经单因素对比研究以及多因素回归分析发现，高血乳酸及高IL-6水平、高ISS评分，较长的肠外营养支持时长与机械通气时长为多发伤患者伴发黄疸的独立危险因素。笔者认为这些独立高危因素的发现对于揭示前述发现的一些多发伤后黄疸的特征具有重要的启示作用。

高ISS评分做为独立的高风险因素有助于解释为什么多发伤患者伴发黄疸高于单发伤患者。高血乳酸水平及高IL-6水平、较长的肠外营养支持时间与机械通气时间，表明此类多发伤患者伤后机体存在更为严重的器官灌注不良，组织缺氧，以及严重的炎症免疫紊乱，这些均对肝脏功能带来了极大的损害，主要包括：肝细胞膜结构改变、微丝和微管功能障碍、毛细胆管膜与紧密连接通透性增加等^[15]。进而造成肝细胞变性、肿胀及汇管区炎性病变，使得胆汁分泌减少、胆汁浓缩、淤滞于肝内。毛细胆管通透性增加、胆盐沉积，造成毛细胆管、小胆管内胆栓形成，最终导致淤滞肝内的结合胆红素排泄受阻，经小胆管溢出(胆管内压增高，甚至破裂)反流入血^[15-16]。肠外营养支持时长也是伤后黄疸高危因素，长时间的肠外营养支持易导致胆汁淤积已是临床共识^[17]。

上述这些高危因素也有力的阐释为什么在多发伤患者中，肝内胆汁淤积性黄疸的发生率居各类型黄疸首位。肝内胆汁淤积性黄疸的突出临床特征是：ALT、AST正常或轻度异常，结合胆红素/ TBil > 70%，但影像学检查未发现显著的肝内及肝外胆管的梗阻与扩张^[10]。伤后肝外胆汁淤积性黄疸多由结石或炎症引起，病因比较明确，处置手段多，及时解除相关病因后能有效逆转黄疸进程。而对于肝内胆汁淤积性黄疸，目前仍认识不足，缺乏精准有效的去病因治疗，多为对症处置，往往效果不佳，带来肝脏功能的持续受损甚至迅速恶化，致使患者预后不良。这也是为什么在本研究中，发现多发伤伴黄疸的死亡患者中58.06%患者为肝内胆汁淤积性黄疸，且多为中度或重度黄疸。

本研究虽是针对多发伤后伴发黄疸的首次大样本的前瞻性研究，但其有一定局限性。首先，在临床数据收集方面存在不足，用于分析实验室检验值选用的是入院后第一次的检测结果，生命体征、ISS评分、GCS评分与APACHE Ⅱ评分选用的是伤后24 h内的最差值，这些并不能完整反映多发伤患者整体病程的严重度及发展趋势。此外，因肝内胆汁淤积性黄疸与肝细胞性黄疸的诊断标准存在少量交叉，某些病例中肝内胆汁淤积与肝细胞的实质损害也可能同时存在，这会导致对黄疸病因分类的误差。其三，由于是单中心研究，所收治的患者分布有一定的畸变，以及预设的诸多排除标准，可能导致研究所获的多发伤后黄疸的发生率低于真实的发生率，这些需要在下一步临床研究工作中加以改进。

综上所述，本研究提示多发伤患者伤后易伴发黄疸，其危害较大，特别是伤后肝内胆汁淤积性黄疸临床应予高度关注。应加强对伤后黄疸早期识别，针对特定高风险因素进行早期干预，例如：尽早纠正机体灌注不足、减少组织氧债以及恢复免疫炎症稳态等，以期通过综合救治措施，改善多发伤患者预后。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明   唐良晟、董黎明：研究数据收集与整理、统计学分析、论文撰写；陈登、张聪、罗家柳、陈顺尧、林智强、张沛东、常特定：研究数据收集与整理；唐朝晖、董黎明：研究设计规划、数据整理、论文撰写与修改、研究总体负责