国际上通常把60岁以上人口占总人口的比例达到10%或65岁以上人口占比达7%作为一个国家或地区进入老龄化社会的标准，据此我国2005年已全面进入老龄化社会^[1]。如何使老年人功能发挥最大化，是实现健康老龄化的关键，也是整个社会面临的严峻挑战^[2]。衰弱是老年临床综合征的核心之一，全球老年人衰弱患病率约为13.6%，与不良健康结局密切相关^[3]。早期识别衰弱并予以干预，可能延缓甚至逆转其进程。衰弱的发病机制尚未明确，目前慢性炎症与衰老相关机制是研究的热点^[4]。研究发现，Sirtuins是一类依赖NAD的蛋白去乙酰酶抑制剂，在高级真核生物中可能作为代谢、基因组沉默和衰老的枢纽。有7种同源Sirtuins，命名为沉默信息调节因子(silent information regulator, SIRT)-1~SIRT-7，其中，SIRT-1可能与细胞增殖、分化、衰老和衰弱相关^{[3, 5-7]}。因此，笔者在急诊科进行该项研究，旨在明确血清白细胞介素(interleukin, IL)-6、SIRT-1是否能够作为衰弱的早期预警生物标志物，以期未来实施干预并改善老年患者预后。

本研究为单中心横断面研究，连续纳入2022年1月至12月于北京博爱医院急诊科就诊的患者。纳入标准：(1)接受急诊治疗；(2)年龄≥60岁。排除标准：(1)不能配合完成评估；(2)需行急诊手术；(3)住院时间 < 24 h；(4)临床资料不全；(5)主动退出研究。

本研究符合医学伦理学标准，经中国康复研究中心医学伦理委员会审批通过(批号：2021-093-1)，所有受试者自愿参加，签署临床研究知情同意书。

收集入选患者的人口统计学，包括性别、年龄、受教育程度、身体质量指数(body mass index, BMI)。收集临床资料：(1)急诊就诊的主要诊断，包括肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢性心力衰竭急性发作、急性脑卒中、急性冠脉综合征、脓毒症、其他；(2)慢性基础疾病，包括高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性心力衰竭、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、脑卒中，其他(慢性肝脏疾病、肿瘤、免疫系统疾病等)。

所有患者入院后24 h内采集空腹静脉血6 mL，检测血常规、生化指标、IL-6。同时，采集静脉血2 mL离心后血清放置-80 ℃储存，样本收集结束后统一应用酶联免疫吸附测定法检测血清SIRT-1水平。血常规应用迈瑞BC-5390全自动血液细胞分析仪，血生化指标应用奥林巴斯AU-680全自动生化分析仪，IL-6应用罗氏cobas e 602全自动电化学发光免疫分析仪，SIRT-1应用雷杜Rayto RT-6100酶标仪进行测定。

所有入选患者入院后72 h内采用营养风险筛查2002量表^[8]进行营养风险评估，采用Barthel指数行日常生活能力评定；同时使用握力计测量握力(优势侧，测量2次，记录最高值)，并完成Fried衰弱表型(frailty phenotype, FP)^[9]评分，根据得分是否 > 2分，分为衰弱组和无衰弱组。

采用SPSS 27.0, MedCalc 15.2, GraphPad Prism 9.4统计软件包进行数据分析及画图。采用Kolmogorov-Smirnov法对定量资料进行正态性检验，符合正态分布的以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的连续性变量、等级资料用中位数(四分位数)[M(Q₁，Q₃)]表示，采用Mann-Whitney U检验。无序分类资料以频数(%)表示，采用χ²检验。采用多因素Logistic回归方程分析衰弱的影响因素；采用基于似然比检验的逐步向前法筛选自变量，相对危险度用优势比(odds ratio, OR)和95% 置信区间(confidence interval, CI)表示。描绘受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，并计算和比较ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)，以评价血清IL-6、SIRT-1对衰弱的预测能力。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究筛选了北京博爱医院急诊科年龄≥60岁患者共420例，依据排除标准排除104例，最终入选研究对象316例。依据Fried FP标准，分为衰弱组156例，无衰弱组160例，衰弱患病率49.4%。患者急诊就诊的主要急性病构成比为：肺炎141例(44.6%)、慢性阻塞性肺疾病急性发作42例(13.3%)、心衰急性发作46例(14.6%)、急性脑卒中45例(14.2%)、急性冠脉综合征22例(7.0%)、脓毒症22例(7.0%)、其他疾病18例(5.7%)，部分患者可能同时存在2种或以上急性病。

本研究首先对入选患者的一般资料、基础疾病、营养风险、Barthel指数和握力进行分析发现，与无衰弱组相比，衰弱组患者女性比例、年龄、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性病≥3个占比及有营养风险比例更高(均P < 0.05)；受教育水平、BMI、Barthel指数及握力更低(均P < 0.05)，见表 1。

本研究进一步对入选患者的实验室指标进行分析发现，与无衰弱组相比，衰弱组患者血红蛋白、白蛋白、前白蛋白水平更低(均P < 0.05)；血清hs-CRP、IL-6、SIRT-1水平更高(均P < 0.05)，见表 2。

以Fried FP评定的衰弱为因变量，单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归方程。调整性别、年龄、BMI、Barthel指数及握力后，血清IL-6(OR=1.006，95% CI: 1.001~1.011，P=0.036)、SIRT-1(OR=1.838，95% CI: 1.475~2.290，P < 0.001)水平较高均是衰弱的独立危险因素，见表 3。

以Fried FP评定的衰弱为状态变量，血清IL-6、SIRT-1及二者联合应用Logistic回归方程得到的联合变量模型的预测值(predicted value, PRE)为检测变量，得到回归方程并绘制ROC曲线：Logit (P)＝e^{﹣(0.006×IL-6+0.450}×^SIRT-1-^4.552)，见图 1。

IL-6为白细胞介素-6，SIRT-1为沉默信息调节因子-1，PRE为IL-6和SIRT-1联合变量产生的预测值 图 1 血清IL-6、SIRT-1、联合变量预测衰弱的ROC曲线 Fig 1 ROC curves of serum IL-6, SIRT-1 and their combination predicting frailty

图选项

笔者使用AUC评价血清IL-6、SIRT-1与二者联合变量模型对衰弱的预测效能，并以约登指数最大的点为界，计算最佳截断值、敏感度与特异度。AUC两两比较结果示，血清SIRT-1与IL-6对衰弱的预测能力差异无统计学意义(Z=1.303，P=0.192)；联合变量模型的预测效能高于IL-6(Z=2.119，P=0.034)。见表 4。

衰弱是一种增龄相关的临床综合征，表现为机体生理储备和应激水平下降，对内源性或外源性打击的易损性升高，并导致跌倒、失能、死亡等不良结局风险增加^{[4, 10-14]}。有关衰弱的研究主要集中于老年医学领域，现有的研究人群主要为社区和住院患者。随着人口老龄化进程加速，急诊科老年患者比例日益增加，老年急危重症将成为急诊医学一个新的重要领域^[1]。美国国立卫生院老年研究所衰弱工作组在2017年召开的“将衰弱整合到临床实践”专题讨论会提出衰弱用于急诊、危重症患者等临床实践中^[11]。本团队的前期前瞻性队列研究发现，衰弱与急诊老年患者预后(包括失能、机械通气、ICU再入院、死亡)呈独立相关^[14-16]。衰弱在老年个体中存在明显的异质性^[17]，关注并早期识别老年衰弱，是急诊科医生面临的新挑战。

衰弱的生物学机制尚不清楚，免疫衰老、慢性炎症、线粒体功能障碍、氧化应激损伤、微生物群的变化及代谢功能紊乱等均参与了其过程^[11]，为其早期诊断及治疗决策带来了挑战^{[3, 12, 18]}。确定特异敏感的生物学标志物，多维度早期识别衰弱并进行及时有效的干预，对改善不良健康结局至关重要^{[3, 11]}。慢性炎症是衰弱发展的重要机制^{[4, 12]}，IL-6与衰弱的相关性已被多个研究报告^[19-21]。SIRT-1是衰老相关代谢变化的关键调节因子，它通过调控下游靶点如PGC1α、FOXO、p53和NF-κB，在衰老和对热量限制的反应中发挥关键作用^{[7, 22-23]}。动物模型中，由遗传或药物干预产生的SIRT-1活性的增加与衰老和代谢障碍的延迟发生有关。既往研究对SIRT-1在衰弱中的作用有不一致的报道。有学者认为，SIRT-1浓度随年龄增长而下降，在衰弱个体中下降更明显^[23-24]。但CHAMP研究发现^[6]，SIRT-1水平低的老年男性更不易发生衰弱，随后的研究也表明，衰弱的老年男性血清SIRT-1诱导表达水平并不低^[25]。Ma等^[7]的研究发现，中国老年衰弱人群的血清SIRT-1水平明显高于健康人。这与既往动物模型中的结果以及对于Sirtuins生物功能的预期相矛盾。研究还发现，外周血SIRT-1水平与年龄呈正相关，与胰岛素和某些脂肪因子(如瘦素)水平呈正相关，与步行速度呈负相关；但与炎症指数评分、C-反应蛋白无相关性，这表明胰岛素和脂肪因子可能参与了衰弱的过程，而SIRT-1通过代谢调控对衰弱发挥作用。关于不同研究之间结果不一致性的解释，可能与不同的衰弱判定标准有关，SIRT-1的不同下游靶点也可能是原因之一，其病理生理学机制仍需进一步探索。本研究采用Fried FP标准在急诊科老年患者中评定衰弱，单因素及多因素分析结果均证实了高水平血清IL-6、SIRT-1与衰弱独立相关。同时发现，血清SIRT-1与IL-6对衰弱的预测能力相当。

本研究存在一定局限性。横断面研究的设计并不能解释循环IL-6、SIRT-1水平与衰弱之间的因果关系，且未进行连续监测分析其在衰弱患者中的变化趋势及与预后的关系，需要基于纵向数据的进一步研究。此外，病例来源于单中心，存在一定选择偏倚，样本量偏小，结果仍需后续研究重复验证。即使基于HL统计量的拟合优度检验提示本文Logistic回归方程较好拟合了原始数据(P > 0.2)，但衰弱的影响因素众多，尚有许多因素未被纳入研究。

综上所述，血清IL-6、SIRT-1可作为衰弱的生物标志物，二者联合可以提高预测的准确性。繁忙的急诊科缺乏老年医学专家，在危重患者中开展衰弱筛查的难度较大，检测血清IL-6、SIRT-1可帮助临床医生早期发现和预防老年人衰弱，指导医疗决策制定，优化医疗资源配置，以期减少衰弱相关的不良结局，提高老年人生活质量，促进健康老龄化。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明   刘慧珍：获取研究经费、实施研究、文章撰写；王娜：研究设计、行政支持；商娜：数据分析；李俊玉、刘小蒙：数据收集及整理；郭树彬：实验指导、支持性贡献；腾飞：对文章内容做批评性审阅、统计学分析、文章修改