免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作为抗肿瘤药物在国内应用日趋增多，免疫相关不良反应（immunerelated adverse events, irAEs）报道逐年攀升^[1-2]。本文报道1例非小细胞肺癌患者，接受ICIs治疗后出现心肌炎、心源性休克、肌炎，合并噬血细胞综合征。经成人体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, ECPR）、糖皮质激素、血浆置换等治疗，救治成功。ICIs临床应用可能诱发多系统免疫相关不良反应，早期诊断、规范诊治，降低病死率。

1 病例资料

患者女，51岁。因“肺癌综合治疗3年余，气促、乏力1周”于2021年12月16日入院。2018年9月19日外院行肺癌切除术，术后病理示低分化鳞状细胞癌。2021年10月外院PET-CT示肺癌复发，11月25日在外院行第2周期纳武利尤单抗（200 mg静滴），完善心肌损伤标志物未见异常，超声心动图示射血分数（ejection fractions, EF）73 %，未见室壁运动异常。用药后14 d出现呼吸急促、疲乏，血压降至92/43 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），复查肌酸激酶（creatine kinase, CK）811.6 U/L（参考值< 200 U/L），肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB）27 U/L（参考值< 25 U/L），肌红蛋白（myoglobin, Myo）211.67 ng/mL（参考值< 65.8 ng/mL），高敏肌钙蛋白Ⅰ（high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ, hsTnI）3 510 pg/mL（参考值< 17.5 pg/mL）偏高。心电图示窦性心动过速，心脏超声示心肌收缩明显减弱，并出现心脏骤停，考虑ICIs相关心肌炎、心源性休克，经ECPR治疗后患者恢复自主循环，转至本院重症监护室治疗。既往否认心脏病、高血压、糖尿病、自身免疫性疾病史，否认近期感冒病史。

体格检查：体温36.5 ℃，心率122次/min，呼吸20次/min，血压130/101 mmHg，双下肺可闻及湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区无杂音。四肢肌力Ⅰ级。实验室检查：hsTnI 6 567.2 pg/mL，CK-MB 61.4 U/L，CK 5 491 U/L，Myo > 3 769 ng/mL，B型利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP） > 5 009 pg/mL（参考值< 100 pg/mL），自身免疫抗体示：抗核糖核蛋白抗体、抗干燥综合征A型抗体阳性；抗Sm（Smith）抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗干燥综合征B型抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗拓扑异构酶-1抗体、抗多发性肌炎/硬皮病复合物抗体、抗组氨酰tRNA合成酶抗体阴性。超声心动图示左心室壁运动明显减弱，EF 21%。心电图：窦性心律，未见特异性ST-T改变。胸片示双肺多发渗出病变。诊断ICIs相关心肌炎、肌炎，考虑患者病情危重，未行心脏MRI、心内膜心肌活检，行腓肠肌活检（图 1）。入院予以静脉-动脉体外膜氧合（venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation, V-A ECMO）支持（转速3 500 r/min，流量2.80 L/min）、静脉注射甲泼尼龙（0.5 g/d，持续3 d）、免疫球蛋白（10 g/d，持续3 d）、血浆置换（持续3 d）、阿巴西普（250 mg，1次）、抗感染、维持内环境稳定等治疗，3 d后复查CK、CK-MB、hsTnI明显下降，激素调整为0.25 g/d（持续5 d）。ECMO支持110 h患者循环稳定，心功能逐渐恢复，顺利撤离ECMO。第6天起患者反复发热，热峰39.0℃，降钙素原0.91 ng/mL、白介素-6 1.30 pg/mL，胸片示两肺病变较前减轻，静脉导管和外周血培养阴性，血红蛋白67 g/L，血小板15×10⁹/L，纤维蛋白原0.94 g/L，甘油三酯4.19 mmol/L，铁蛋白1 405 μg/L（参考值< 306.8 μg/L），NK细胞活性低，可溶性白细胞介素-2受体sCD25 1 028 U/mL，抗人球蛋白试验（Coomb' s）试验阴性，骨髓穿刺活检见噬血现象（图 2），考虑ICIs相关噬血细胞综合征，给予激素（0.12 g/d，连用3 d）、免疫球蛋白（5 g/d，连用3 d）及血浆置换（连用3 d）、输注成分血治疗，患者体温下降至正常范围，复查血红蛋白、血小板恢复正常。后续患者病情好转出院。

2 讨论

ICIs包括程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂，通过阻断T淋巴细胞表达的抑制剂受体及相关配体的相互作用，重新激活机体抗肿瘤细胞的免疫应答，发挥抗肿瘤作用，有助于改善肿瘤生存者的长期预后。ICIs导致的irAEs可引起机体多器官功能障碍^[3]，常见累及皮肤、胃肠道、内分泌系统。而罕见的irAEs如心肌炎、肌炎、血液毒性反应等，发病率低^[4]。2018年一项评估ICIs与心脏毒性之间的研究显示，免疫不良事件包括心肌炎、心包炎、心律失常以及心力衰竭等，其中心肌炎致死率50%^[5]。

ICIs相关心肌炎^[6]发病机制复杂，可导致如心律失常、暴发性心肌炎、心源性休克等，诊断金标准是心内膜心肌活检，典型表现为淋巴细胞和巨噬细胞浸润以及心肌纤维化，但可以结合心肌损伤标志物、心脏影像学、临床症状协助诊断。

值得注意的是，美国临床肿瘤学会（ASCO）/NCCN指南^{[2, 7]}指出，ICIs相关的毒性分级为：G1为1级毒性（轻度），建议继续接受ICIs治疗；G2为2级毒性（中度），暂停ICIs治疗，给予小剂量的糖皮质激素治疗，在症状和（或）实验室检测指标恢复至1级或1级以下时建议维持ICIs治疗；G3为3级毒性（重度），G4为4级毒性（危及生命），对于3级甚至4级毒性，建议永久停用ICIs治疗，尽快给予大剂量糖皮质激素治疗，必要时可以联合其他免疫抑制剂，包括英夫利单抗、吗替麦考酚酯或抗胸腺细胞免疫球蛋白等，以及早期的心脏移植，减少心血管相关免疫不良事件发生。

此外，ICIs相关性心肌炎容易合并其他系统irAE^[8-9]，如神经系统、肌肉骨骼系统等。Allenbach等^[9]发现ICIs相关性肌炎发生率 < 1%，相比非心肌炎患者，合并重症心肌炎的免疫性肌炎患者病死率 > 50%。一项纳入9 088例接受了至少一次ICIs治疗的肿瘤患者单中心回顾性研究^[10]，临床数据显示36例（0.4%）患者发生了免疫检查点抑制剂相关肌炎，中位发生时间为接受ICIs治疗后的27（7, 161）d。相关文献报道，ICIs相关性心肌炎合并肌炎治疗方案^[11-12]以糖皮质激素为核心，推荐联合其他免疫抑制剂如阿巴西普、免疫球蛋白或血浆置换等。本例患者使用第2次ICIs后14 d出现呼吸急促、疲乏，并出现心脏骤停，hsTnI、CK-MB、CK、Myo、BNP骤升，炎症指标不高，超声心动图未见节段性室壁运动异常，行腓肠肌活检（图 1），血培养阴性。排除脓毒症心肌病、心肌梗死，诊断ICIs相关心肌炎、心源性休克、肌炎。患者通过ECPR、糖皮质激素、免疫球蛋白、阿巴西普、血浆置换等治疗，复查心肌损伤标志物明显下降，循环稳定。

既往文献报道ICIs相关血液毒性事件^[13]发生率为0.5%~3.6%，较为罕见，包括自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血以及噬血细胞综合征等，其临床表现缺乏特异性，发病机制复杂，病因仍未完全阐明。

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），是一种免疫过度激活介导的严重炎症反应综合征^[14]。一项来源于VigiBase数据库的临床回顾性分析显示，168例ICIs血液毒性事件的发病时间40（3, 405）d，其中HLH（26例）发生较早，接受ICIs治疗后中位时间26 d，病死率高达23%^[15]。

参考HLH-2004诊断标准^[16]，本例患者病程中反复发热，血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、骨髓穿刺活检见噬血现象、NK细胞活性低、铁蛋白水平升高。感染性病因可能性低，考虑HLH与免疫检查点抑制剂相关。患者通过糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换等治疗，体温逐渐下降至正常范围，血细胞（血红蛋白、血小板）升至正常范围。

综上所述，ICIs诱发的免疫相关心肌炎、肌炎和噬血细胞综合征发生率低，早期诊断困难，病情进展快，病死率高，临床医师需及时识别及处理。

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