脓毒症及脓毒性休克是儿童危重症死亡最主要的原因。JAMA儿科学发表的一项涉及全球7 561例儿童脓毒症与脓毒性休克的病死率（pooled case-fatality rate）为24.7%，其中发达国家与发展中国家儿童脓毒症病死率分别为19.3% 和31.7%^[1]。虽然“拯救脓毒症运动（SSC）”早已更新成人脓毒症定义（sepsis-3）和管理指南^[2-4]，但直到2024年1月SSC才更新了儿童脓毒症与脓毒性休克的定义。最新儿童脓毒症诊断采用费尼克斯（Phoenix）脓毒症评分（包括呼吸、心血管、凝血和神经系统功能障碍）至少2分；其中脓毒性休克定义为脓毒症合并心血管功能障碍，至少包含其中之一：①与年龄相称的严重低血压，②血乳酸 > 5 mmol/L，或③需要接受血管活性药物治疗^[5]。新的儿童脓毒症定义有利于规范临床研究纳入标准和预后的判断。

脓毒性休克一直是脓毒症管理的核心事件，儿童脓毒症合并休克的发生率很高。在高收入国家（high-income countries，HICs）儿童脓毒症合并休克的患病率约为53.7%，住院病死率为10.8%；而在中低收入国家中低收入国家（low-income and middle-income countries, LMICs）合并休克的患病率和病死率分别为81.3%和33.5%^[5]。由于年龄与发育指标的特殊性，儿童脓毒性休克的诊断指标与成人不同，血流动力学监测和治疗包括容量复苏、血管活性药物与正性肌力药物使用和体外生命支持（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的挽救等，也与成人不尽相同。在这些措施中，不及时不恰当的治疗更会加重休克的发生和发展，甚至死亡。因此，如何选择合适的血流动力学监测，优化血流动力学管理是脓毒性休克治疗的重要任务。

1 选择合适的血流动力学监测方法

从血流动力学的原理理解，休克是心脏（泵动力）、血管容量与阻力、和组织微循环障碍的过程。儿童与成人的心功能代偿与血管弹性存在明显差异，成人脓毒性休克主要表现为血管失张力，外周血管阻力降低和低血压等，心输出量影响不大；儿童脓毒性休克主要表现为心输出量下降和外周血管阻力升高^[6]。

血流动力学监测参数为休克抢救提供依据，包括基本和高级血流动力学参数两种。基本血流动力学使用较微创的方法获得，常见变量包括心率（HR）、收缩压（SBP）、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）、灌注压（MAP-CVP）、静脉-动脉二氧化碳差值[P(v-a)CO₂]、乳酸等。高级血流动力学是指通过特殊仪器获得的参数，如心输出量（CO）、心脏指数（CI）、心脏收缩力、周围血管阻力指数（SVRI）等，常用方法有热稀释法（PiCCO）、多普勒技术和生物阻抗等。

如何选择血流动力学方法，应围绕儿科脓毒性休克早期识别的不确定性，初始血流动力学支持选择等方面，个体化选择无创、有创血流动力学和组织氧代谢测定方法^[6-7]。鉴于休克患儿的不同临床表型，血流动力学监测需要重点关注早期液体复苏和早期血管活性药物应用，也包括从LMICs和HICs的经验中获得的见解^[8]。值得注意的是，儿童脓毒性休克建立有创监测比成人困难。例如PiCCO需要专门的动脉通路（通常插入股动脉）、中心静脉管路（颈静脉或锁骨下静脉）和冷却液校准增加额外的液体负荷等，不适用于儿童心律失常和严重瓣膜病变。因此，复杂的血流动力学参数如何在儿童合理应用，仍然有很多需要研究的问题。从初始液体治疗，判断容量反应性；辅助被动抬腿实验（PLR）的血流动力学反应，采用循序渐进的血流动力学监测是现阶段合理的选择。

2 合适的容量复苏策略

液体复苏是休克患者最常用的治疗措施，主要目的是恢复血流血容量来优化组织灌注并最终保障组织氧输送。一直存在争论的是开放激进的液体复苏和保守的液体治疗对脓毒性休克结局的影响。从传统教科书推荐休克患儿起始30~60 min内快速输入20 mL/kg液体，至推荐快速激进的液体治疗（休克治疗第1小时液体 > 30~40 mL/kg或更高），再到基于血流动力学数据的个性化的液体管理，液体输入的量和速度一直是儿科的重要关注。现有较多证据研究发现激进的液体治疗导致液体超载等不良后果^[9-10]。在休克早期20~30 min内输入10 mL/kg体重液体是合适的选择^[8]。儿童休克液体不足或液体过多均有害，仔细观察容量的反应性非常重要。例如首剂液体输入后，患儿仍然有低灌注表现，而且没有肺部症状加重的情况，继续的液体输入是合理的。

2020年儿童SSC脓毒症国际指南^[11]不再推荐没有ICU支持条件的无低血压休克患儿快速静脉推注复苏液体。在脓毒性休克合并心脏受累和（或）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）情况下，激进的液体治疗会加重心脏损害和肺部渗出，甚至增加病死率。快速输入大剂量液体造成的高血容量容易导致液体超载，而且增加心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的释放，并导致内皮细胞糖萼的脱落，损害血管屏障^[12]，这些都说明脓毒性休克的液体治疗并不非常安全。因此，不同基础疾病、不同场所液体选择的方法应有差别，特别是在LMICs应尽量避免激进的液体治疗，因为一旦发生严重的液体超载，LMIC的处理条件有限。拉丁美洲儿童监护协会^[13]推荐起始液体剂量是10 mL/kg，基于ICU监测指标可以逐渐增加至40~60 mL/kg。

3 血管活性药物的选择需要进一步优化

血管活性药物包括血管加压药、正性肌力药和血管扩张药。血管加压药主要作用于α1、β1和β2肾上腺素能受体及多巴胺受体等，使血管收缩、升高MAP。正性肌力药主要作用于β肾上腺素能受体，增强心脏收缩力和变时性，不引起明显收缩血管。SSC儿童脓毒症国际指南^[11]推荐脓毒性休克可选择肾上腺素或去甲肾上腺素作为一线的血管活性药物。其中外周血管阻力增高者推荐使用肾上腺素，外周血管阻力降低者推荐去甲肾上腺素^[6]。这与成人SSC指南均建议应用去甲肾上腺素作为首选药物不同。

儿童SSC建议在需要高剂量儿茶酚胺的脓毒性休克患儿中，可以使用加压素受体激动剂[加压素(vasopressin, AVP)或特利加压素(terlipressin, TP)]，并进一步滴定儿茶酚胺^[11]。在成人脓毒性休克患者使用AVP/TP均未显著降低短期病死率，但减少了去甲肾上腺素的用量，并减少需要肾脏替代治疗（CRRT）的使用，但其他不良事件可能增加^[14-16]。目前不能确定加压素替代去甲肾上腺素作为脓毒性休克患者的一线治疗，但在美国约30%的脓毒性休克患者使用了AVP/TP，并有应用增多的趋势。AVP/TP在儿童脓毒性休克的应用发表的资料不多。在三项儿童脓毒性休克随机对照（RCT）和五项“临床前后试验”（"before-and-after clinical"trials）中AVP/TP应用，结果PICU病死率和住院时间方面并无优势，并观察缺血性事件的风险增加^[17]。因此，仍然需要进一步的大型研究来证明和确定AVP/TP对儿童脓毒性休克的益处。

左西孟坦等钙增敏剂在脓毒性休克合并心脏障碍的应用受到重视。此药提高心肌细胞中心肌肌钙蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）对钙离子的灵敏性，并且不会明显增加心肌的耗氧量。在脓毒症心肌抑制中增加CO，改善血流动力学指标，因此被认为是脓毒性休克潜在有效的治疗方法。有Meta分析发现与多巴酚丁胺治疗的成人患者相比，接受左西孟坦治疗患者明显改善CO（P < 0.001）、改善LVEF（P < 0.001）和左心室卒中工作指数（ left ventricular stroke work index，LVSWI）（P < 0.001）、降低血乳酸水平（P < 0.01）, 可能降低脓毒症合并心肌病病死率^[18]。但左西孟坦在儿科脓毒症及脓毒性休克应用的经验较少，还没有充分的证据来提出建议^[11]。然而，在配置比较完善血流动力学监测的PICU临床实践中，在常规血管活性药物使用下，仍有持续低灌注和心功能障碍的脓毒性休克患儿，正在积累左西孟坦应用的经验。

需要重视的是，血管加压药和正性肌力药可导致多种严重并发症，包括灌注不足、心率增快和心律失常等。因此，对于每种血管活性药物，均应评估其利益与风险平衡。根据生理指标调整这些药物的剂量，达到目标MAP和器官灌注充分即可(如尿量、毛细血管充盈时间、精神状态等)，不提倡常规使用血管加压药或正性肌力药物将CO或氧输送量提高到超过正常水平。许多血管加压药和正性肌力药都可通过刺激β1肾上腺素能受体增快心率增加心律失常的风险：例如心房颤动(可能伴房室结传导增加并导致心室反应增加)、房室结折返性心动过速或室性快速性心律失常等。在儿科常用的肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺等血管活性药物中，均可导致心率增快，特别需要监测多巴酚丁胺的致心律失常可能性，但在低CO和低CI状态且SVRI正常或增加时，使用多巴酚丁胺是有利的^[6]。

何时启动和停止血管活性药物的使用一直是困扰临床医师的问题。成人已有较多研究发现早期使用去甲肾上腺素等能较好地保存肠道微循环，降低复苏液体量，并降低病死率，但仍然需要评估确定患者受益于早期或立即使用血管活性药物的具体指标^[19-21]。儿科研究资料相对较少。在一项开放性试验中，Iramain等^[22]报道早期使用肾上腺素能快速改善低灌注状态、缩短呼吸机使用时间、降低病死率。停用血管活性药物的时机除现有临床评估方法外，发展人工智能（AI）和计算机辅助策略可能是今后的方向^[23]。

4 谨慎使用ECMO

现有脓毒症与脓毒性休克指南均已推荐经常规抢救无效的难治脓毒性休克患者，可以采用ECMO作为最后的挽救手段。Ramanathan等^[24]总结9项队列研究208例儿童脓毒性休克ECMO支持整体存活率65%，其中Gram阳性菌感染最多。儿童脓毒性休克ECMO支持死亡危险因素包括体外心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, ECPR）(P = 0.003)、置管相关神经系统事件(P = 0.032)、继发新的感染(P = 0.005), 48 h内未获得正常pH值(P = 0.010)和需要每日输注血小板的患儿(P = 0.005)^[25]。虽然儿童ECMO技术获得了快速发展，也可通过经皮穿刺置管建立ECMO^[26-27]，但仍然存在很多技术性困难，例如休克和ECPR情况下置管、凝血功能管理、继发感染的预防、血流动力学监测等难度都高于成人患者。

难治性休克ECMO支持早期，体外血流会进一步加重心脏顿抑，即加重左心后负荷，甚至引起左心填塞。ECMO支持期间左心负荷过重，除可以适当使用正性肌力药物外，需要适时左心减压干预。值得注意的是，成人难治脓毒性休克合并严重左心功能障碍者（LEVF < 20 %）ECMO支持成功率高于LVEF > 35%的患者（P = 0.05）。成人ECMO支持的成功率亚洲地区明显低于欧洲和北美^[28]。虽然ECMO用于儿童难治脓毒性休克的挽救性治疗存活率高于成人患者^{[6, 28-29]}，但何时启动挽救性治疗仍然不清楚。成人难治脓毒性休克的ECMO介入时机纳入心功能指标，可能是很重要的^[30]。今后的临床研究中，对儿科患儿重点探索心脏指标包括LEVF和CI、乳酸值、血管活性药物指数（VIS）和血压指标等参数对成功率的影响，对ECMO支持具有较大参考价值，避免过早或过晚启动ECMO。

总之，脓毒性休克的病理生理包括有效循环血容量的相对或绝对不足、血管张力异常或血管麻痹和心肌功能障碍。血流动力学治疗主要是通过合适的液体输入、血管加压药要或正性肌力药物的应用实现血流动力学的复苏，主要终点包括足够的CO和足够MAP保障器官灌注。在监护条件有限的场所，早期休克低剂量血管活性药物结合相对保守的液体输入（例如10 mL/kg，20~30 min输入）后再评估是合适的。基于血流动力学监测工具和重复评估，进行个性化循环支持策略，切忌一刀切。

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