2024, Vol. 33
2. 浙江大学医学院附属第二医院心脏大血管外科，杭州 310000;
3. 苏北人民医院心内科，扬州 225001;
4. 扬州大学附属苏北人民医院，扬州 225001
2. Cardiovascular Surgery, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China;
3. Cardiology, Northern Jiangsu People's Hospital, Yangzhou 225001, China;
4. Northern Jiangsu People's Hospital Affilated toYangzhou University, Yangzhou 225001, China
心血管疾病威胁着现代人类健康，冠心病（coronary heart disease, CHD）是心血管疾病死亡的主要原因[1]，其中急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）是心血管危急重症[2]。STEMI的发生往往是因为斑块突然破裂，血小板黏附、聚集，形成血栓堵塞冠状动脉，导致心肌缺血坏死[3-4]。STEMI的预后各不相同，包括无并发症、梗死后心力衰竭（heart failure, HF）、心源性猝死、非预期靶血管血运重建等[5-6]。
急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是STEMI患者的优选治疗，PCI早期开通冠状动脉罪犯血管，改善其短期和长期预后。但此类患者由于冠状动脉急性闭塞，急诊血运重建后又易发生缺血-再灌注，都可能不同程度地损伤心肌细胞，故而部分患者术后仍有主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的发生[7-12]。目前对于STEMI行急诊PCI术后患者发生MACE的预测因子主要有NT-proBNP、D-二聚体、C反应蛋白等，但由于这些指标在体内的众多病理生理反应中均有参与，存在一定的局限性，因此需要更多更新的指标来预测MACE的发生。
在STEMI发生过程中，由于疼痛、焦躁及心输出量的降低，患者处于持续兴奋状态，交感神经系统被激活，引起以肾上腺素（epinephrine, EPI）为代表的儿茶酚胺（catecholamines）激素水平上升，正常生理状态下，儿茶酚胺作用于内脏器官、血管平滑肌、腺体等，调节机体正常生命活动，如增加心率、提高心肌收缩力、增强糖异生、调节肾脏血流量等[13]。当人体处于应激时，EPI和去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）水平可增加数倍至数十倍不等[13-14]。儿茶酚胺长时间分泌过多超过稳态需要时，则对心脏产生毒性，损害心血管系统，因此在STEMI患者发病时测量以EPI为代表的儿茶酚胺激素可能对STEMI患者的预后有提示作用。
本研究以STEMI行急诊PCI术后患者为研究对象，探讨EPI水平对其发生MACE的预测价值，旨在通过EPI检测早期识别高危患者，为进一步临床干预寻求靶标。
1 资料与方法 1.1 研究对象 1.1.1 研究人群本研究选取2020年9月至2021年11月在苏北人民医院诊断为STEMI并行急诊PCI术的患者，STEMI的诊断基于STEMI的诊疗指南[15-17]。
1.1.2 纳入标准（1）年龄大于18岁，小于75岁；（2）根据STEMI诊断和治疗指南，符合STEMI诊断标准者；（3）发病24 h内行急诊PCI的患者。
1.1.3 排除标准（1）既往有急性心肌梗死病史、PCI或冠状动脉搭桥手术史；（2）既往有心房颤动、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病病史；（3）严重心肺及肝肾功能不全患者；（4）近期存在外科手术或外伤史。
本研究已获得江苏省苏北人民医院伦理委员会批准（2022KY214），患者均知情同意。
1.2 临床资料收集详细查看并记录研究人群基线数据，如年龄、性别，是否有高血压病、糖尿病、吸烟史等，入院时的血压、心率、Killip分级等。所有生化检验数据均为入院时首次空腹检查，除肾上腺素外的各生化指标均由本院检验科测定，EPI水平血样抽取时间为急诊PCI术前急诊获得，检测方法是酶联免疫法。记录的实验室数据包括肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）、游离四碘甲状腺原氨酸（free tetraiodothyronine, FT4）。所纳入研究人群入院后均检查超声心动图，记录左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF），所有的研究对象均在急诊入院后24 h内行冠状动脉造影（coronary angiography, CAG）手术，2名长期从事CAG检查的资深心内科介入医生共同确定并统一冠脉造影结果并记录，计算Gensini评分。
1.3 研究终点与随访入组研究对象的随访由专门的医师通过电话、查看住院病历信息或门诊等方式进行，随访时间为1年，若1年期间发生MACE即终止随访。观察入组患者是否出现MACE，MACE包括心源性死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、非致死性急性心肌梗死、非致死性卒中、严重心绞痛再入院、非预期靶血管血运重建等。
1.4 统计学方法应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料用Kolmogorov-Smirnov检验其是否符合正态分布，符合正态分布的连续变量以均数±标准差(x±s)表示，非正态分布计量资料以M（Q1, Q3）表示，计数资料以频数或率表示。组间变量的比较如为计量资料选择独立样本t检验或非参数检验，计数资料比较采用χ2检验，t值或χ2取绝对值。受试者工作特征曲线（ROC）评估EPI水平的预测价值，并分别计算EPI水平的最佳截点值，并计算曲线下面积（AUC）及95%可信区间（CI）。Kaplan-Meier法绘制生存曲线。单因素分析确定可能的预测因子，再将P < 0.05的参数纳入多因素回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者临床基线资料本研究初始入选2020年9月至2021年11月期间，在本院诊断为STEMI同时行急诊PCI术的患者，共110例，其中随访过程中失访3例，故最终纳入107例患者进行统计分析。以是否在住院及随访期间发生MACE为研究事件终点，将患者分为MACE组(n=19)和非MACE组(n=88)。患者的基线资料及检验结果见表 1。
| 观察指标 | MACE组(n=19) | 非MACE组(n=88) | t/z/χ2 | P值 |
| 性别（n, %） | 0.085 | 0.771 | ||
| 男性 | 15（78.95） | 72（81.82） | ||
| 女性 | 4（21.05） | 16（18.18） | ||
| 年龄（岁） | 62.47±9.53 | 55.69±10.99 | 2.493 | 0.014a |
| 高血压病（n, %） | 13（68.42） | 51（57.95） | 0.712 | 0.399 |
| 糖尿病（n, %） | 4（21.05） | 18（20.45） | 0.003 | 0.953 |
| 吸烟史（n, %） | 15（78.95） | 59（67.05） | 1.038 | 0.308 |
| 发病时间（h） | 5.00（2.00, 8.00） | 4.00（2.00, 6.00） | 0.601 | 0.548 |
| Killip分级 | 5.815 | 0.016a | ||
| Ⅰ级（n, %） | 11（57.89） | 73（82.95） | ||
| Ⅱ级及以上（n, %） | 8（42.11） | 15（17.05） | ||
| 入院收缩压（mmHg） | 147.16±23.66 | 136.10±25.58 | 1.730 | 0.087 |
| 入院舒张压（mmHg） | 92.79±16.45 | 84.39±17.06 | 1.959 | 0.053 |
| 入院心率（次/min） | 76.53±11.93 | 77.16±13.15 | 0.193 | 0.847 |
| 肌钙蛋白Ⅰ（ng/mL） | 71.23（39.94, 100.00） | 50.81（32.43, 66.30） | 1.916 | 0.055 |
| NT-proBNP（pg/mL) | 2930.00（1400.00, 5105.00） | 1343.00（775.00, 3273.25） | 2.617 | 0.009a |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 2.71（2.46, 3.59） | 2.98（2.57, 3.58） | 0.420 | 0.675 |
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 1.12（0.88, 1.25） | 0.98（0.88, 1.22） | 0.938 | 0.348 |
| 甘油三酯(mmol/L) | 1.50（1.19, 2.36） | 1.59（1.13, 2.15） | 0.457 | 0.648 |
| 总胆固醇(mmol/L) | 4.84±1.21 | 4.69±0.98 | 0.564 | 0.574 |
| 肌酐(μmol/L) | 79.80±23.44 | 72.98±17.97 | 1.418 | 0.159 |
| 尿酸(μmol/L) | 354.00（295.00, 383.00） | 355.65（300.08, 407.53） | 0.461 | 0.645 |
| 促甲状腺激素(mIU/L) | 0.85（0.67, 1.64） | 0.83（0.56, 1.34） | 0.363 | 0.717 |
| FT3(pmol/L) | 3.60±0.48 | 4.08±0.58 | 3.329 | 0.001a |
| FT4(pmol/L) | 15.40±2.23 | 15.00±2.18 | 0.718 | 0.475 |
| EPI（pg/mL) | 753.73±420.41 | 511.80±259.40 | 3.260 | 0.002a |
| LVEF（%） | 47.47±8.64 | 49.28±7.52 | 0.927 | 0.356 |
| 注：MACE组和非MACE组相比，aP < 0.05 | ||||
从患者的基线资料看，MACE组的患者年龄为（62.47±9.53）岁，大于非MACE组的（55.69±10.99）岁，差异有统计学意义（P < 0.05）。此外MACE组Killip Ⅱ级及以上比例也高于非MACE组（P < 0.05）。而两组在性别、既往高血压病、糖尿病、吸烟史、发病时间、入院收缩压、舒张压、心率的比较中，差异无统计学意义（P > 0.05）。
在实验室检验方面，MACE组的NT-proBNP和EPI水平高于非MACE组，FT3低于非MACE组，差异有统计学意义（P < 0.05）。而肌钙蛋白Ⅰ、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇、肌酐、尿酸、促甲状腺激素、FT4、LVEF这些指标两组相比差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 冠状动脉造影特征两组冠状动脉造影特征如表 2所示，MACE组的Gensini评分显著高于非MACE组（P < 0.01），病变血管数量与罪犯血管位置则差异无统计学意义（P > 0.05）。
| 观察指标 | MACE组(n=19) | 非MACE组(n=88) | H/χ2 | P值 |
| 病变血管数量（n, %） | 0.886 | 0.346 | ||
| 单支 | 5（26.32） | 25（28.41） | 0.034 | 0.854 |
| 双支 | 4（21.05） | 31（35.23） | 1.426 | 0.232 |
| 三支 | 10（52.63） | 32（36.36） | 1.734 | 0.188 |
| Gensini评分 | 87.79±24.99 | 61.74±28.48 | 3.689 | 0.000a |
| 罪犯血管位置（n, %） | 2.693 | 0.101 | ||
| 左前降支 | 15（78.94） | 53（60.23） | 2.364 | 0.124 |
| 回旋支 | 2（10.53） | 10（11.36） | 0.011 | 0.916 |
| 右冠状动脉 | 2（10.53） | 25（28.41） | 2.649 | 0.104 |
| 注：MACE组和非MACE组相比，a P < 0.05 | ||||
在随访期间，入组的患者具体MACE事件见表 3。
| 临床事件 | 住院期间 | 随访期间 |
| 心力衰竭 | 4 | 6 |
| 非预期靶血管血运重建 | 1 | 1 |
| 严重心绞痛再入院 | / | 4 |
| 恶性心律失常 | 1 | 0 |
| 非致死性急性心肌梗死 | 0 | 2 |
为研究EPI水平对STEMI患者行急诊PCI术后发生MACE的预测价值，应用ROC分析（见图 1）并计算AUC，结果显示AUC为0.699（95%CI：0.579~0.819，P=0.007），最佳截点值为528.54，灵敏度为78.9%，特异度为56.8%；以EPI水平为528.54为界，分为低EPI水平组和高EPI水平组，低EPI水平组为54人，高EPI水平组为53人。将两组进行差异性分析，分析结果如下：低EPI水平组有4（7.41%）名患者发生MACE，高EPI水平组有15（28.30%）名患者发生MACE（见图 2），两组之间MACE发生率差异有统计学意义（P=0.005）。
|
| 图 1 EPI水平预测术后发生MACE的ROC分析 Fig 1 ROC analysis of EPI level predicting postoperative MACE |
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| 图 2 EPI水平分组之间MACE的发生情况 Fig 2 Occurrence of MACE between EPI horizontal groups |
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以ROC曲线计算所得的EPI水平最佳截止值为界，分为高EPI水平组和低EPI水平组，绘制的Kaplan-Meier生存曲线如图 3所示，EPI水平值越高，发生MACE的风险越高（log-rank检验为P=0.004）。
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| 图 3 高EPI水平组和低EPI水平组的Kaplan-Meier生存曲线 Fig 3 Kaplan-Meier survival curves of high EPI and low EPI groups |
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如表 4所示，单因素COX回归分析显示，年龄、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、FT3、EPI水平、Gensini评分对于MACE发生率具有显著相关性（P < 0.05），将上述P < 0.05的参数纳入多因素COX回归分析，如表 5所示，结果显示年龄（P=0.042）、FT3（P < 0.001）、EPI水平（P < 0.001）、Gensini评分（P=0.004）均为MACE的独立危险因素。
| 观察指标 | 单因素分析 | |||||
| B | SE | Wald | HR | 95%CI | P值 | |
| 年龄 | 0.056 | 0.024 | 5.388 | 1.057 | 1.009~1.108 | 0.020a |
| 性别 | 0.136 | 0.563 | 0.058 | 1.145 | 0.380~3.452 | 0.809 |
| 肌钙蛋白Ⅰ | 0.008 | 0.003 | 5.186 | 1.008 | 1.001~1.015 | 0.023a |
| NT-proBNP | 0.000 | 0.000 | 8.665 | 1.000 | 1.000~1.000 | 0.003a |
| 低密度脂蛋白 | -0.001 | 0.262 | 0.000 | 0.999 | 0.597~1.671 | 0.998 |
| 高密度脂蛋白 | 1.376 | 0.892 | 2.382 | 3.959 | 0.690~22.726 | 0.123 |
| 甘油三酯 | 0.089 | 0.123 | 0.517 | 1.093 | 0.858~1.391 | 0.472 |
| 总胆固醇 | 0.134 | 0.216 | 0.386 | 1.144 | 0.748~1.748 | 0.535 |
| 肌酐 | 0.019 | 0.011 | 2.781 | 1.019 | 0.997~1.042 | 0.095 |
| 尿酸 | 0.002 | 0.002 | 0.630 | 1.002 | 0.997~1.006 | 0.427 |
| 促甲状腺激素 | 0.010 | 0.257 | 0.001 | 1.010 | 0.610~1.672 | 0.969 |
| FT3 | -1.643 | 0.495 | 11.003 | 0.193 | 0.073~0.511 | 0.001a |
| FT4 | 0.076 | 0.101 | 0.571 | 1.079 | 0.885~1.316 | 0.450 |
| EPI | 0.001 | 0.000 | 8.920 | 1.001 | 1.000~1.002 | 0.003a |
| LVEF | -0.029 | 0.030 | 0.900 | 0.972 | 0.916~1.031 | 0.343 |
| Gensini评分 | 0.026 | 0.008 | 10.882 | 1.026 | 1.010~1.042 | 0.001a |
| 发病时间 | 0.023 | 0.046 | 0.238 | 1.023 | 0.934~1.120 | 0.626 |
| Killip分级 | 0.530 | 0.310 | 2.927 | 1.698 | 0.926~3.116 | 0.087 |
| 收缩压 | 0.015 | 0.009 | 2.988 | 1.015 | 0.998~1.033 | 0.084 |
| 舒张压 | 0.028 | 0.015 | 3.725 | 1.029 | 1.000~1.058 | 0.054 |
| 心率 | -0.002 | 0.018 | 0.009 | 0.998 | 0.964~1.034 | 0.923 |
| 高血压病 | 0.401 | 0.494 | 0.659 | 1.493 | 0.567~3.928 | 0.417 |
| 糖尿病 | 0.090 | 0.563 | 0.026 | 1.094 | 0.363~3.297 | 0.873 |
| 吸烟 | 0.608 | 0.563 | 1.166 | 1.836 | 0.609~5.535 | 0.280 |
| 注：aP < 0.05 | ||||||
| 观察指标 | B | SE | Wald | HR | 95%CI | P值 |
| 年龄 | 0.066 | 0.033 | 4.127 | 1.068 | 1.002~1.139 | 0.042 |
| 肌钙蛋白Ⅰ | 0.003 | 0.004 | 0.354 | 0.997 | 0.989~1.006 | 0.552 |
| NT-proBNP | 0.000 | 0.000 | 1.601 | 1.000 | 1.000~1.000 | 0.206 |
| FT3 | -2.632 | 0.666 | 15.635 | 0.072 | 0.020~0.265 | < 0.001 |
| EPI | 0.003 | 0.001 | 21.524 | 1.003 | 1.002~1.004 | < 0.001 |
| Gensini评分 | 0.026 | 0.009 | 8.366 | 1.026 | 1.008~1.045 | 0.004 |
当STEMI发生时，冠状动脉突然闭塞，激活交感神经系统，血浆EPI浓度立刻急剧上升。EPI对心肌细胞的损害主要表现为心肌细胞线粒体肿胀、心肌纤维断裂，在光镜下观察，心肌内形成形状不规则、排列紊乱的收缩带，这是心肌细胞早期坏死的标志。尽管交感神经系统的激活被视为维持重要器官血液灌注的代偿反应，但越来越多的证据表明，过度激活的交感神经系统对人体有害[18-19]，通过释放EPI为代表的儿茶酚胺对心脏产生毒性作用。
EPI造成心肌损害的机制尚未完全阐明，可能的机制有：①过度激活的肾上腺素能受体增强心率和心肌收缩力，心肌需氧和供氧出现失衡，造成一部分心肌细胞缺氧[20]，并会因一些代谢变化加重[21]，这些变化导致线粒体内氧化磷酸化的解偶联，抑制电子传输与磷酸化反应之间的耦合，进而干扰ATP的合成[22]。②钙超载：当肾上腺素能受体激活，EPI引发细胞内Ca2+过度积聚，特别是线粒体内Ca2+超载，导致细胞器功能障碍，在线粒体的氧化应激诱导下，细胞器肿胀和变性，最终导致心肌细胞坏死[23]。③氧化应激：EPI在线粒体内经历氧化还原循环，产生了大量的氧自由基，当线粒体Ca2+超载时，心肌细胞线粒体通透性转换孔开放，线粒体去极化和氧转运的停止，这触发了自由基的二次生成，这一过程被称为“活性氧诱导的活性氧释放”，它放大了线粒体氧化应激和线粒体通透性转换孔的开放，导致线粒体外膜渗透和促凋亡分子外排。除上述机制外，电解质紊乱时，出现低钾、低钙、低镁血症，引起甲状旁腺素升高，更易导致细胞内Ca2+过度积聚，改变的阳离子稳态会影响细胞多个信号通路，最终引起心脏毒性[23]。
本研究中，Kaplan-Meier曲线表明，EPI水平越高，STEMI行急诊PCI术后患者发生MACE的风险越高，这提示患者的预后可能与体内交感神经系统兴奋有关，长期交感神经兴奋会持续使儿茶酚胺维持在一个高水平，引起心脏纤维化，降低肾上腺素能和肌力储备，促进了心肌细胞凋亡，引起左室扩张和心脏功能障碍，最终导致患者预后不良。本研究发现，EPI水平是STEMI行急诊PCI术后患者发生MACE的独立危险因素，许多急性心肌梗死的患者中，EPI水平升高的同时往往伴有临床不良事件的增加，与之吻合。同时，通过ROC曲线分析发现，EPI水平为467.28 pg/mL时是预测STEMI行急诊PCI术后患者发生MACE的最佳截点值。当患者EPI水平高于467.28 pg/mL时，其发生MACE的概率大幅增加，因此，对于STEMI行急诊PCI患者进行EPI水平检测可以一定程度反映其预后，为进一步寻求靶点干预提供依据和参考。
此外在本次研究中还发现到FT3值越低，STEMI行急诊PCI术后患者发生MACE的风险越高，多因素COX回归分析显示，FT3是此类病患发生MACE的独立危险因素，这与以往相关研究观点吻合，但FT3如何影响患者预后的机制还有待研究，以及EPI和FT3同为人体内分泌激素，两者之间是否存在互相影响机制，同时，急诊PCI术后EPI水平的动态监测及相关的临床意义，这些都有待进一步研究。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 徐笑挺：实验操作、数据收集及整理、统计学分析、论文撰写；何胜虎：研究设计；张晶：研究设计、论文修改
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