2025, Vol. 34
心脏骤停（cardiac arrest, CA）致残致死率高，是目前世界范围内重大公共卫生问题之一[1]。《中国心脏骤停与心肺复苏报告：2022年版》指出我国院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA）和院内心脏骤停自主循环恢复（resuscitation of spontaneous circulation，ROSC）率分别为6.0%和41.1%，而存活出院/30 d存活率仅为1.2%[2]。CA患者经心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）后出现系统性缺血-再灌注损伤，从而引起多器官功能障碍，即CA后综合征，是导致ROSC后低存活率的重要原因[3]。其中急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是CA后综合征主要表现之一，其发病率约为12%~81%[4]。临床上通常采取血清肌酐和尿量来评估肾损伤，但两种指标的敏感度和特异度较低[5]。目前机器学习算法已广泛应用于临床疾病预测，关于AKI预测模型主要集中于脓毒症、心脏手术及急性冠脉综合征等领域，而CA复苏后有关AKI的预测模型并不多见。本研究基于列线图构建CA复苏后早期发生AKI的预测模型，以提高早期识别AKI能力并尽早有效干预，从而降低AKI发病率并改善CA患者预后。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究回顾性收集2016年2月至2023年9月在天津医科大学总医院收治的CA复苏后住院患者的临床资料。AKI诊断参照改善全球肾脏预后组织诊断标准[6]：48 h内血清肌酐（serum creatinine, Scr）水平升高≥0.3 mg/dL；或肾功能损害发生在7 d以内，Scr上升≥基础值1.5倍。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)CA经复苏后住院患者。排除标准：(1)既往有慢性肾功能不全、肾衰竭、透析等肾脏相关病史；(2)临床资料不完整。
本研究符合医学伦理学标准，并经天津医科大学总医院伦理委员会批准（审批号：IRB2021-KY-300）。本研究为病历资料回顾性分析且未涉及隐私知情同意等事项，免于患者知情同意。
1.2 数据收集本研究收集(1)人口统计学信息：性别、年龄、体重指数；(2)基础疾病及个人家族史：吸烟史、饮酒史、CA家族史、冠心病、高血压、糖尿病；(3) CPR相关指标：CA至CPR时间、达到ROSC时间、初始可除颤心律、机械通气、肾上腺素用量；(4)复苏后首次实验室检测结果：白细胞、血红蛋白、血小板、血钠、血钾、血钙、基线肌酐（复苏后首次血清肌酐用作基线值[7]）、尿素氮、尿酸、乳酸、白蛋白、球蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、总胆固醇、甘油三酯、C-反应蛋白、活化部分凝血活酶时间、脑钠肽、肌钙蛋白、D-二聚体、神经元特异性烯醇化酶；(5)评分：各项指标选取复苏后24 h内最差值（最高值或最低值）计算急性生理与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE）-Ⅱ评分。上述检测结果均为患者入抢救室24 h内首次检测结果。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0、R软件（version 4.2.0）和GraphPad Prism（version 9.0）软件进行数据分析与绘图。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）形式表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数）[M（Q1, Q3）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和（或）百分比表示，两组间比较采用χ2检验。本研究将纳入患者以7∶3比例随机分为训练组和验证组。先通过单因素分析筛选P < 0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型（backward法）得出独立影响因素，并使用方差膨胀因子（variance infl ation factor, VIF）评估影响因素的相互作用，VIF > 5被认为具有多重共线性。通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）分析，得出各影响因素诊断效能与最佳Cut-off值。基于各影响因素构建列线图预测模型，同时将验证组数据纳入列线图模型进行验证。分别通过ROC曲线下面积（area under the ROC curve, AUC）评价列线图的预测效能；通过1 000次Bootstrap法构建校准曲线，采用Hosmer-Lemeshow检验评价模型拟合程度；通过5折交叉验证法构建临床决策曲线（decision curve analysis, DCA）评价模型临床有效性；通过临床影响曲线评价预测模型临床应用价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 临床基线资料2016年2月1日至2023年9月30日共有563例CA后复苏成功患者。本研究根据纳排标准共纳入527例CA患者（图 1），其中AKI患者230例，占所有患者的43.6%。按7∶3随机分为训练组（n=368）及验证组（n=159）例。其中训练组AKI患者164例，验证组AKI患者66例。见图 1。训练组与验证组特征对比，各变量指标差异无统计学意义（均P > 0.05），说明两组数据同质性较好。见表 1。
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| 注：CA为心脏骤停，AKI为急性肾损伤 图 1 训练和验证预测模型的流程图 Fig 1 The flow diagram of training and validating the prediction model |
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| 指标 | 合计（n=527） | 训练组（n=368） | 验证组（n=159） | 统计值 | P值 |
| 性别（例，%） | 0.242 | 0.623 | |||
| 男 | 236 (44.8) | 167 (45.4) | 69 (43.4) | ||
| 女 | 291 (55.2) | 201 (54.6) | 90 (56.6) | ||
| 年龄（岁）a | 66 (62, 69) | 66 (62, 70) | 65 (62, 68) | 1.603 | 0.109 |
| BMI（kg/m2）a | 24.6 (23.3, 25.5) | 24.6 (23.4, 25.5) | 24.6 (22.8, 25.5) | 0.418 | 0.676 |
| CA家族史（例，%） | 92 (17.5) | 61 (16.6) | 31 (19.5) | 0.484 | 0.487 |
| 饮酒史（例，%） | 215 (40.8) | 149 (40.5) | 66 (41.5) | 0.069 | 0.792 |
| 吸烟史（例，%） | 254 (48.2) | 183 (49.7) | 71 (44.7) | 1.096 | 0.295 |
| 高血压（例，%） | 187 (35.5) | 125 (34.0) | 62 (39.0) | 0.858 | 0.354 |
| 糖尿病（例，%） | 238 (45.2) | 168 (45.7) | 70 (44.0) | 0.221 | 0.638 |
| 冠心病（例，%） | 219 (41.6) | 154 (41.8) | 65 (40.9) | 0.026 | 0.873 |
| CA至CPR时间（min）a | 4.5 (3.5, 5.5) | 4.5 (4.0, 5.5) | 4.0 (3.5, 5.5) | 0.143 | 0.886 |
| 初始可除颤心律（例，%） | 104 (19.7) | 71 (19.3) | 33 (20.7) | 0.085 | 0.771 |
| 肾上腺素用量（mg）a | 3 (3, 5) | 3 (2, 5) | 4 (3, 5) | 0.320 | 0.749 |
| 达到ROSC时间（min）a | 19.5 (8.5, 27.0) | 19.5 (8.0, 27.5) | 20.0 (8.5, 27.0) | 1.103 | 0.527 |
| 机械通气（例，%） | 333 (63.2) | 235 (63.9) | 98 (61.6) | 0.097 | 0.756 |
| WBC（×109/L）a | 8.3 (7.2, 9.7) | 8.3 (7.2, 9.6) | 8.3 (7.3, 9.8) | 0.069 | 0.945 |
| 血红蛋白（g/L）a | 114 (109, 119) | 115 (109, 119) | 114 (109, 119) | 0.666 | 0.506 |
| PLT（×109/L）a | 225 (203, 255) | 222 (203, 255) | 226 (207, 252) | 0.602 | 0.547 |
| 总胆固醇（mmol/L）a | 4.3 (4.1, 4.7) | 4.3 (4.1, 4.7) | 4.4 (4.0, 4.7) | 0.559 | 0.577 |
| 甘油三酯（mmol/L）a | 1.6 (1.5, 1.9) | 1.7 (1.5, 2.0) | 1.6 (1.4, 1.9) | 0.017 | 0.987 |
| 白蛋白（g/L）a | 48 (43, 50) | 47 (43, 50) | 48 (43, 51) | 0.734 | 0.463 |
| 球蛋白（g/L）a | 33 (30, 36) | 33 (30, 36) | 32 (29, 36) | 0.727 | 0.467 |
| ALT（U/L）a | 40 (33, 49) | 38 (32, 50) | 40 (33, 49) | 0.146 | 0.884 |
| AST（U/L）a | 31 (28, 33) | 31 (28, 33) | 30 (28, 33) | 1.283 | 0.200 |
| LDH（U/L）a | 199 (169, 217) | 199 (169, 215) | 199 (170, 218) | 0.459 | 0.646 |
| 肌酐（µmol/L）a | 95 (88, 104) | 96 (87, 103) | 95 (88, 104) | 0.906 | 0.365 |
| BUN（mmol/L）a | 8.8 (7.9, 11.1) | 8.8 (7.9, 11.2) | 8.8 (7.9, 11.1) | 1.195 | 0.232 |
| 尿酸（µmol/L）a | 312 (288, 345) | 312 (288, 345) | 311 (277, 343) | 1.111 | 0.267 |
| 血钾（mmol/L）a | 4.8 (4.4, 5.2) | 4.8 (4.4, 5.2) | 4.7 (4.5, 5.2) | 0.692 | 0.489 |
| 血钠（mmol/L）a | 144 (139, 150) | 144 (139, 150) | 144 (140, 150) | 1.204 | 0.229 |
| 血钙（mmol/L）a | 2.33 (2.23, 2.37) | 2.31 (2.23, 2.37) | 2.33 (2.21, 2.37) | 1.264 | 0.206 |
| LAC（mmol/L）a | 5.1 (4.4, 6.3) | 5.1 (4.4, 6.2) | 5.2 (4.6, 6.4) | 0.867 | 0.386 |
| BNP（ng/L）a | 141 (131, 212) | 141 (131, 212) | 140 (129, 214) | 0.474 | 0.636 |
| TNT（ng/mL）a | 0.26 (0.18, 0.44) | 0.27 (0.18, 0.44) | 0.25 (0.18, 0.43) | 0.385 | 0.700 |
| NSE（ng/mL）a | 18.4 (16.6, 21.9) | 18.4 (16.6, 22.7) | 18.4 (16.5, 20.7) | 0.011 | 0.991 |
| APTT（s）a | 36.1 (34.9, 37.5) | 35.9 (34.9, 37.3) | 36.2 (35.1, 37.7) | 0.688 | 0.492 |
| D-Dimer（ng/mL）a | 804 (643, 1 158) | 804 (662, 1 154) | 803 (638, 1 158) | 0.771 | 0.441 |
| CRP（mg/L）a | 7.3 (6.3, 10.3) | 7.4 (6.4, 10.3) | 7.3 (6.2, 10.2) | 1.107 | 0.268 |
| APACHEⅡ评分（分）a | 20 (18, 24) | 20 (18, 23) | 21 (18, 24) | 0.422 | 0.673 |
| 注：BMI为体重指数，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，ROSC为自主循环恢复，WBC为白细胞计数，PLT为血小板计数，ALT为谷丙转氨酶，AST为天门冬氨酸氨基转移酶，LDH为乳酸脱氢酶，BUN为尿素氮，LAC为乳酸，BNP为B型脑钠肽，TNT为肌钙蛋白，NSE为神经元特异性烯醇化酶，APTT为活化部分凝血活酶时间，D-Dimer为D-二聚体，CRP为C-反应蛋白，APACHE Ⅱ评分为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ；a为M（Q1, Q3） | |||||
多因素Logistic回归分析显示，年龄（OR=1.346，95%CI: 1.197~1.543，P < 0.001）、CA至CPR时间（OR=2.214，95%CI: 1.512~3.409，P=0.016）、肾上腺素用量（OR=1.921，95%CI: 1.383~2.783，P=0.004）、APACHE-Ⅱ评分（OR=1.531，95%CI: 1.316~1.820，P < 0.001）、基线肌酐（OR=1.137，95%CI: 1.090~1.196，P < 0.001）、乳酸（OR=2.558，95%CI: 1.680~4.167，P < 0.001）是发生AKI的独立危险因素，初始可除颤心律（OR=0.214，95%CI: 0.051~0.759，P=0.023）是发生AKI的保护性因素（表 2）。此外，各自变量之间未表现出多重共线性（均VIF < 5）。
| 变量 | 单因素Logistic分析 | 多因素Logistic分析 | |||||
| β值 | OR值（95%CI） | P值 | β值 | OR值（95%CI） | P值 | ||
| 年龄 | 0.299 | 1.348(1.264~1.448) | < 0.001 | 0.297 | 1.346(1.197~1.543) | < 0.001 | |
| CA至CPR时间 | 0.767 | 2.153(1.787~2.633) | < 0.001 | 0.795 | 2.214(1.512~3.409) | 0.016 | |
| 达到ROSC时间 | 0.101 | 1.106(1.085~1.135) | 0.002 | 0.095 | 1.099(0.995~1.204) | 0.063 | |
| 初始可除颤心律 | -1.869 | 0.154(0.072~0.300) | < 0.001 | -1.541 | 0.214(0.051~0.759) | 0.023 | |
| 机械通气 | 0.786 | 2.194(1.407~3.461) | 0.015 | 0.720 | 2.054(0.938~4.499) | 0.072 | |
| 肾上腺素用量 | 0.759 | 2.135(1.789~2.581) | < 0.001 | 0.653 | 1.921(1.383~2.783) | 0.004 | |
| BUN | 1.309 | 3.701(2.757~5.295) | 0.006 | 1.200 | 3.321(0.962~11.463) | 0.058 | |
| 基线肌酐 | 0.118 | 1.125(1.097~1.157) | < 0.001 | 0.129 | 1.137(1.090~1.196) | < 0.001 | |
| LAC | 0.878 | 2.406(1.962~3.004) | < 0.001 | 0.939 | 2.558(1.680~4.167) | < 0.001 | |
| D-Dimer | 0.835 | 2.305(1.401~3.847) | 0.007 | 0.600 | 1.822(0.827~4.014) | 0.137 | |
| APACHEⅡ评分 | 0.461 | 1.586(1.448~1.753) | < 0.001 | 0.426 | 1.531(1.316~1.820) | < 0.001 | |
| 注：CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，ROSC为自主循环恢复，BUN为尿素氮，LAC为乳酸，D-Dimer为D-二聚体，APACHEⅡ评分为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ | |||||||
通过对年龄、CA至CPR时间、初始可除颤心律、肾上腺素用量、APACHE -Ⅱ评分、基线肌酐及血乳酸预测CA复苏后AKI的发生建立ROC曲线，得出各指标诊断效能与最佳Cut-off值。其中APACHE Ⅱ评分AUC值为0.838（95%CI：0.798~0.878，P < 0.001），优于其他因素，其预测发生AKI最佳Cut-off值为21分，敏感度为0.627，特异度为0.876。见表 3及图 2。
| 因素 | AUC | 95%CI | 最佳Cut-off值 | 约登指数 | 敏感度 | 特异度 | |
| 年龄 | 0.770 | 0.720~0.821 | 67 | 0.493 | 0.683 | 0.810 | |
| CA至CPR时间 | 0.739 | 0.689~0.788 | 4.5 | 0.390 | 0.776 | 0.614 | |
| 初始可除颤心律 | 0.617 | 0.560~0.673 | － | 0.337 | 0.615 | 0.722 | |
| 肾上腺素用量 | 0.765 | 0.714~0.816 | 3 | 0.463 | 0.758 | 0.705 | |
| 基线肌酐 | 0.788 | 0.741~0.834 | 97 | 0.439 | 0.596 | 0.843 | |
| LAC | 0.776 | 0.732~0.825 | 7.4 | 0.455 | 0.565 | 0890 | |
| APACHEⅡ评分 | 0.838 | 0.798~0.878 | 21 | 0.503 | 0.627 | 0.876 | |
| 注：CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，LAC为乳酸，APACHEⅡ评分为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，－表示无相关数据 | |||||||
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| 注：APACHEⅡ评分为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，LAC为乳酸，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏 图 2 预测CA患者发生AKI的单个指标的ROC曲线 |
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基于上述多因素Logistic回归分析结果构建列线图，见图 3。根据每一项指标，垂直画一条线到评分轴上，从而得到分值，最后将分值相加得到总分，总分向下的垂直线对应CA患者复苏后发生AKI概率。另本预测模型通过R软件DynNom包动态列线图，在shinyapps.io主页面加载reconnect包，将预测模型映射到网页（https://cpr-aki.shinyapps.io/wangjinxiang/），在预测网页界面选定各影响因素数值后，点击“Data”即可预测CA患者发生AKI概率。见图 4。该网络版动态列线图预测模型已申请国家发明专利（专利号：ZL2024108806096）。
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| 注：CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，APACHEⅡ评分为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，LAC为乳酸 图 3 注：APACHEⅡ评分为急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，LAC为乳酸，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏 Fig 3 Nomogram prediction model of AKI in patients with cardiac arrest |
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| 图 4 CA患者发生AKI的网络版动态列线图预测模型 Fig 4 Network version dynamic nomogram prediction model of AKI in patients with cardiac arrest |
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ROC曲线分析显示，训练组AUC值为0.943（95%CI：0.921~0.965），敏感度为0.902，特异度为0.863，表明列线图具有表良好预测效能，且优于其他独立影响因素（均P < 0.001）。将验证集数据带入构建的列线图，其对CA复苏后发生AKI预测AUC值为0.917（95%CI: 0.874~0.960），敏感度为0.879，特异度为0.796。训练组AUC和验证组AUC行Delong非参数检验，差异无统计学意义（P=0.286），表明分组数据同质性较好。见图 5。
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| 图 5 训练组和验证组的ROC曲线比较 Fig 5 Comparison of the ROC curves of the training and validation groups |
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训练组实际曲线和校准曲线一致性表现良好，校准曲线经1 000次Bootstrap抽样验证，平均绝对误差（mean absolute error, MAE）为0.006，Hosmer-Lemeshow检验（χ2=4.499，P=0.809）结果差异无统计学意义，说明模型预测概率与实际概率结果基本一致，提示该模型的拟合度较好（图 6A）；验证组实际曲线和校准曲线一致性表现良好，校准曲线经1 000次Bootstrap抽样验证，MAE为0.011，Hosmer-Lemeshow检验（χ2=9.345，P=0.314）结果差异无统计学意义，说明模型预测概率与实际概率结果基本一致，提示该模型的拟合度较好（图 6B）。
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| 注：A为训练组中的校准曲线；B为验证组中的校准曲线 图 6 CA患者发生AKI的训练组与验证组中校准曲线比较 Fig 6 Comparison of calibration curves for the training and validation group for AKI in patients with cardiac arrest |
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DCA曲线显示，训练组和验证组实际曲线与交叉验证曲线重合度高，均表现出良好的临床净获益，表明模型具有显著的临床有效性（图 7A、7B）；训练组和验证组临床影响曲线提示，发生AKI的高风险人数和实际发生人数趋向于接近风险阈值，表明模型具有显著的预测能力和良好的临床应用价值（图 7C、7D）。
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| 注：A为训练组中的决策曲线；B为验证组中的决策曲线；C为训练组中的临床影响曲线；D为验证组中的临床影响曲线 图 7 CA患者发生AKI的训练组与验证组中决策曲线和临床影响曲线比较 Fig 7 Comparison of decision curves and clinical impact curves for the training and validation group for AKI in patients with cardiac arrest |
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本研究共纳入527例CA复苏患者，其中AKI患者230例，AKI发生率为43.6%，与相关文献报道概率相一致[4]。本研究通过单因素和多因素Logistic回归分析发现年龄、CA至CPR时间、肾上腺素用量、APACHE-Ⅱ评分、基线肌酐、乳酸是发生AKI的独立危险因素，初始可除颤心律是发生AKI的保护性因素。基于以上变量构建列线图预测模型，其AUC值为0.943（95%CI: 0.921~0.965）明显高于单一变量，同时该模型具有良好的区分度、校准度、临床有效性和应用价值。欧洲一项580例CA患者参与的前瞻性研究发现：年龄、公众场所CA、CA至CPR时间、CPR至ROSC时间、复苏时肾上腺素用量是发生AKI的独立危险因素；ICU首日肌酐清除率、男性及可除颤心律是发生AKI的保护性因素[8]。这一发现与本研究结果基本一致。
本研究发现CA复苏后发生AKI的独立影响因素主要集中于3个阶段: (1) CA前：年龄；(2)CA至ROSC：CA至CPR时间、初始可除颤心律及复苏时肾上腺素用量；(3) ROSC后：复苏后24 h内APACHE-Ⅱ评分、基线肌酐及乳酸。因此，针对不同阶段制定有效的防治措施，可有效降低AKI的发生风险。有研究显示，CA至开始CPR时间越短，在急救人员目击下发生CA第一时间为可除颤心律概率更高[9]。北美地区报道OHCA初始可除颤心律占比达26.3%[10]。来自亚洲的研究报道OHCA初始可除颤心律比例为4.1%至19.8%[11]。吴金山等[12]研究报道缩短CPR时间并早期快速识别室颤，可显著减轻肾脏不可逆损伤。CA患者通常需要血管活性药物来维持循环功能[13]。Dupont等[14]研究报道肾上腺素用量提示CPR的复杂程度及预后，并影响AKI的发生风险。本研究结果显示肾上腺素最佳Cut-off值为3 mg，表明超过该使用剂量可能会增加AKI的发生风险。乳酸主要反映机体无氧代谢和器官灌注状态，常用来预测CPR患者的预后[15-16]。而肾脏对低灌注极为敏感[17]，本研究显示乳酸值高于7.4 mmol/L可能显著增加AKI发生风险，这一结果与有关报道一致：高乳酸血症是AKI发生的独立危险因素[18]。同时本研究发现基线肌酐Cut-off值为97 µmol/L，表明对于基线肌酐高于97 µmol/L的患者而言，可能存在更高的AKI风险。另外本研究结果显示年龄大于67岁可能会增加AKI的发生风险，该结果与Zhang等[19]研究报道一致：年龄因素是AKI的独立危险因素。
本研究发现各独立影响因素中APACHE-Ⅱ评分AUC值最大为0.838（95%CI：0.798~0.878，P < 0.001），最佳Cut-off值为21分，其预测AKI风险能力优于其他指标。APACHE-Ⅱ评分常用于评估急危重症患者疾病严重程度[20]。本研究中APACHE-II评分选取复苏后24 h内最差值，表明复苏后ROSC阶段的严重状态对AKI发生风险影响较大。Chua等[21]研究发现复苏后休克状态及时间是CA后发生AKI的危险因素，且关联强度较高，提示除CA本身外，复苏后疾病状态对于CA后AKI发生的重要意义，休克可能造成持续性缺血，加重肾损伤。郭治国和马青变[22]发现CA后肾脏损伤的病理生理机制有缺血-再灌注和持续的循环衰竭休克状态，而后者对肾脏的影响可能更大。因此，及时有效地CPR，尤其在ROCS后改善复苏后休克状态和时间，可有效降低CA复苏后AKI的发生概率。综上，本研究基于7种独立影响因素构建列线图预测模型，同时采用网络版动态列线图可以更加方便快捷地预测CA复苏后早期发生AKI的概率，为早期识别AKI与精准干预提供新的策略。
本研究存在一定的局限性。首先，此研究是单中心数据资料，样本量较少，缺少外部验证，后续需大样本、多中心的数据资料进行外部验证；其次，本研究为一项回顾性研究，可能存在选择偏倚，研究纳入的肌酐值并非评估AKI的敏感指标，今后需开展前瞻性研究，并选用早期肾损伤的敏感标志物检测，如中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、肾损伤分子-1等，进一步优化并完善预测模型。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王晋祥：研究设计、数据收集及论文撰写；华罗刚：研究实施、数据收集整理；王力军、余慕明、靳衡：研究设计及论文修改；续国武：论文修改、统计学分析
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