心搏骤停（cardiac arrest, CA）患者的救治是全球范围内的一个严峻的公共卫生问题。美国每年超过60万人发生CA，其中约35万人发生院外心搏骤停（out-of-hospital cardiac arrest, OHCA），约29万人发生院内心搏骤停（In hospital cardiac arrest, IHCA）。欧洲每年约27.5万人发生OHCA。CA患者致残率及致死率很高，仅有约10%的OHCA患者存活出院，30%的IHCA患者存活出院^[1-3]。《中国心脏骤停与心肺复苏报告：2022年版》报道指出我国经紧急医疗服务接诊的OHCA发病率为97.1/10万，30 d存活率1.2%，近十年改善不明显。心源性疾病（占76.1%）仍是CA发生的主要原因。IHCA发病率为8.4‰，30 d存活率9.4%^[4]。

CA患者传统的抢救措施即胸外按压（conventional cardiopulmonary resuscitation, CCPR）。遗憾的是，CCPR并不能提供正常的压力灌注和流量灌注，而且疗效呈显著的时间和质量依赖性，间断性或者低质量CCPR都与患者预后密切相关^[5-6]。另一方面，CCPR还可能造成潜在医源性损伤，如肋骨骨折、气胸、肝挫伤等；同时还可能延误诊断性检验或检查的进行，甚至原发病的救治。例如，影像学检查或者冠状动脉再血管化治疗等。有数据表明，即使早期予以高级生命支持措施，仍有高达75%的OHCA患者发生顽固性CA^[7]。

1 CA患者救治难点

CA患者救治存在3个难点，即自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）、反复CA、多脏器功能障碍。

1.1 自主循环恢复

自主循环恢复是救治任何CA患者的首要要务。因为ROSC不仅意味着患者有基本的压力和流量灌注，更重要的是，ROSC意味着后续的原发病诊断及治疗性措施成为可能。但是即使予以高级生命支持措施，仍有50%~60%CA患者没有ROSC^[8-9]。自主循环难以恢复原因众多，如低质量的CCPR，原发病持续进展，循环系统的麻痹，严重的代谢性酸中毒，CCPR继发的损伤等。

1.2 反复CA

影响CA患者预后的第二个重要因素是ROSC后再发CA。约35%~50%的患者在一过性ROSC后再次发生CA^[10-11]，而且通常发生在ROSC后的数min内，约10%的患者在自主循环恢复5 min后再次发生CA^[12]。

1.3 多脏器功能障碍

由于早期缺血及缺血再灌注损伤，CA患者ROSC后，多会发生不同程度的多脏器功能障碍甚至衰竭。这种心搏骤停后综合征（post cardiac arrest syndrome, PCAS）突出表现为严重的心功能损伤、中枢神经系统损伤以及炎症因子风暴继发的血管麻痹^[13]。持续的压力及流量低灌注进一步加重多脏器功能障碍。继发的中枢神经系统损伤更是导致高达50%的CA患者ROSC后致残或致死的重要因素^[14]。

2 体外心肺复苏历史

体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, ECPR）是将体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）技术应用于CA患者的救治。这一技术问世距今已50余年。1966年，Kennedy^[15]首次报道了8例ECPR救治的CA患者，7例患者复苏成功，并存活了数小时至数天不等，其中1例存活出院时神经功能良好。1976年，Mattox和Beall^[16]报道了39例ECPR救治的CA患者，16例患者存活超过30 d，15例长期存活。ECPR很好的解决了影响CA患者结局的前两个重要因素，即自主循环恢复和反复CA。首先，ECPR能够完全或者部分替代心脏功能，持续稳定的提供高达5~6 L/min流量灌注，不需要依赖ROSC。当然，由于血管麻痹、炎症反应等原因，超过50%的ECPR患者需要血管活性药物的联合治疗^[17]。其次，在ECPR持续稳定流量支持下，CA患者ROSC后即使再次发生CA，也不会影响大循环血流灌注，为后续原发病的诊断及治疗提供了安全保障。当然，ECPR并不能直接避免多脏器功能障碍，尤其是中枢神经系统的损伤。

3 体外心肺复苏现状

近年来，ECPR技术在全球范围内逐步推广应用于CA患者的救治。国内外相关协会组织针对这项技术也做出不同程度的推荐，2020年美国心脏协会推荐如果CA患者潜在病因可逆，可考虑启动ECPR治疗^[18]。2021年欧洲复苏协会推荐CA患者应选择性接受ECPR治疗^[19]。同年，体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization, ELSO）也推荐某些CA患者可考虑行ECPR治疗，如目击者CA、高质量CPR、可逆性病因等^[20]。2023年我国急诊专家推出《成人体外心肺复苏专家共识》，推荐初始心律为可除颤心律的CA患者使用ECPR治疗^[21]。目前关于ECPR的具体适应症及禁忌证还没有一致的推荐意见或建议，主要原因是现阶段尚缺乏高质量的随机对照临床研究。关于ECPR的适应症争论多数集中在年龄、共病、原发病是否可逆、无血流以及低血流时间、初始心律等。

3.1 ECPR与IHCA

截止目前，还没有针对IHCA患者开展的ECPR治疗随机对照临床研究。表 1列举了多个单中心、回顾性、观察性临床研究，我国台湾一项研究^[22]报道了135例CPR时间超过10 min的IHCA患者行ECPR治疗，总体出院存活率34.1%，其中脑功能评分（cerebral performance category, CPC）1分或者2分的出院存活患者占30.3%，这组患者平均低血流时间（CPR至ECPR）为（55.7±27.0）min^[22]。为了进一步明确ECPR的潜在益处，该研究团队通过倾向匹配评分成功匹配46对患者，随访11年分析发现ECPR组存活出院率显著高于CCPR组（HR=0.51, 95%CI: 0.35~0.74, P < 0.0001）。进一步分析发现ECPR组中更多患者接受了经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）（17.4% vs. 6.5%）^[23]。这种统计学差异一方面反应出治疗的偏倚，同时也间接提示ECPR这项技术的应用为部分CA患者有效解决原发病提供了安全保障。

韩国Shin等^[24]也发现ECPR改善IHCA患者2年存活率（20% vs. 5%），值得注意的是在ECPR组，年龄、低血流时间、后续是否心脏介入治疗都与预后密切相关。荷兰Ouweneel等^[25]纳入9个关于IHCA患者接受ECPR治疗的临床研究，通过荟萃分析后发现ECPR改善CPC评分1~2分的30 d存活率，该项研究与Chen等^[22]研究类似，同样也发现ECPR组更多患者接受了PCI治疗。见表 1。

3.2 ECPR与OHCA

截至目前，全球范围内公开发表3项针对OHCA成年患者接受ECPR治疗的随机对照研究，见表 2。

3.2.1 ARREST研究

2020年发表的ARREST研究是第一个针对OHCA患者ECPR与CCPR比较的单中心RCT研究，入组标准如下：①18~75岁；②无脉室速/室颤；③至少3次电除颤后没有自主循环恢复；④预计转运至医疗机构时间 < 30 min。主要结局定义为出院存活；次要结局定义为3个月、6个月存活，且改良Rankin评分（modified rankin score, mRS）≤3分，CPC评分≤2分。该研究拟入组150例患者，在纳入30例患者后进行第一次临时分析发现，两组间主要结局发生率后验概率之差≥98.6%（43% vs. 7%），提示ECPR显著改善OHCA患者出院存活率，该项研究遂提前终止^[26]。

3.2.2 PRAGUE OHCA研究

2022年发表的PRAGUE研究是第二个针对OHCA患者ECPR与CCPR比较的单中心RCT研究，入组标准如下：①可疑心源性心搏骤停；②目击者心搏骤停；③CCPR至少5 min没有恢复自主循环；④18~65岁。主要结局定义为6个月存活，且CPC评分≤2分；次要结局定义为30 d存活，且CPC评分≤2分。该研究在纳入256例患者后进行第一次临时分析发现，ECPR并没有改善OHCA患者主要结局（31.5% vs. 22.0%，P=0.09）。该研究也提前终止。值得注意的是，PRAGUE OHCA研究允许入组后的患者再次交叉入组，例如CCPR组的患者如果2次电除颤仍没有自主循环恢复，急诊医生可以要求启动ECPR。同理，如果ECPR组的患者入组后，急诊医生预判后期复苏措施无效，可以转入CCPR组。入组的256患者中，总计20例患者（7.8%）发生了交叉入组，从统计学角度考虑，可能发生选择偏倚，同时基于意向性分析，可能高估CCPR组存活率^[27]。

3.2.3 INCEPTION研究

最近发表的INCEPTION研究是荷兰学者牵头完成的迄今第一个多中心RCT研究，入组标准如下：①18~70岁；②超过15 min的高级生命支持没有恢复自主循环；③可除颤心律；④目击者心搏骤停；⑤预计转运至医疗机构时间 < 60 min。主要结局定义为30 d存活，且CPC评分≤2分；次要结局定义为ICU住院日，30 d、6个月存活率等。10个中心累积纳入134例患者，遗憾的是，该研究同样没有发现ECPR能够改善OHCA患者主要结局（20% vs. 16%, P=0.518）^[28]。

上述3个研究没有得出一致的结论，即ECPR改善OHCA患者预后。在多个潜在影响ECPR治疗的OHCA患者预后的因素中，年龄、初始心律、低血流时间、有无自主循环恢复等有着重要的意义^[29-31]。3个研究中入组患者的年龄上限虽然有所差别，分别是75岁（ARREST），65岁（PRAGUE OHCA），70岁（INCEPTION）。但入组患者平均年龄具有可比性，分别是59岁（ARREST），57岁（PRAGUE OHCA），55岁（INCEPTION）。

不同于ARREST研究和INCEPTION研究，PRAGUE OHCA研究纳入了100例不可除颤心律的OHCA患者，其中55例表现为心脏停博（21%），45例表现为无脉电活动（18%）。首先，可除颤心律的CA患者出院存活率约为20%~40%，而不可除颤心率CA患者出院存活率不足10%^[32-33]。而且一项针对PRAGUE OHCA研究的事后分析也显示可除颤心律的OHCA患者6个月存活率高达40%（63/156），而不可除颤心律的OHCA患者仅为5%（5/100）^[34]。另外，去年发表的一项纳入ARREST和PRAGUE OHCA研究的荟萃分析也发现ECPR并没有改善初始心律为不可除颤心律的OHCA患者180 d生存率（7.7% vs. 2.1%），但显著改善初始心律为可除颤心律的OHCA患者180 d生存率（47.1% vs. 28.3%, P=0.01）^[35]。

3项RCT研究在纳排标准中都涉及到了低血流时间，因为低血流时间与CA患者预后息息相关^[36]。ARREST研究要求OHCA患者转运时间不超过30 min，PRAGUE OHCA研究要求OHCA患者倒地至到达心导管室时间不能超过60 min，INCEPTION研究则强调患者倒地至ECPR置管时间不能超过60 min。3项RCT研究入组患者的实际低血流时间依次为59 min，62 min，74.4 min。INCEPTION研究中部分患者倒地至ECPR置管时间虽然超过60 min，但仍然参与随机化分组。所以INCEPTION研究中较长的低血流时间有没有可能影响患者预后，进而影响研究结论还需要进一步探讨。

对于OHCA患者而言，低血流时间中还包括不容忽视的院前转运时间。一项观察性研究提示OHCA患者如果在CCPR同时转运患者至医疗机构，相较于持续现场CCPR可能降低患者出院生存率（4.0% vs. 8.5%）^[37]。所以现在部分ECMO中心开始尝试院前ECPR策略，寄希望于缩短低血流时间^[38-39]。法国Lamhut等^[40]在一项观察性研究中发现院前ECPR策略显著减少低血流时间（76.04±20.9 vs. 104±28.9, P=0.0003），出院存活率差异也有统计学意义（29% vs. 8%, P < 0.001）。Bougouin等^[41]在一项历时8年的前瞻性研究中纳入12 396例CCPR患者，523例ECPR患者，其中136例院前ECPR患者，发现ECPR没有改善出院存活率[8.6%（1 061/12 396）vs. 8.4%（44/523）, P=0.91]，但是在ECPR组中进一步分析发现院前ECPR策略改善患者出院存活率（OR=2.9, 95%CI: 1.5~5.9, P=0.002），8.4% vs. 8.6%）。三项RCT研究中低血流时间中还涉及到随机化分组时间，PRAGUE OHCA和INCEPTION研究均在院前即完成随机化分组，ARREST则是在院内完成随机化分组。这导致3组研究随机化分组时间有较大差异，ARREST研究从倒地到随机化分组间隔（50.2±26.1）min，PRAGUE OHCA研究则为（25.2±8）min，INCEPTION研究耗时（33±11）min。值得注意的是，ARRREST研究患者完成随机化分组后至ECMO置管再次耗时（12±6）min，意味着CCPR时间延长，低血流时间延长。毫无疑问，长时间的CCPR时间会降低自主循环恢复率以及生存率^[42]。所以PRAGUE OHCA和INCEPTION研究早期的随机化策略可能会削弱ECPR的潜在益处。

最后，ARREST研究中所有入组患者院前ROSC发生率为零；而PRAGUE OHCA研究中ECPR组院前ROSC发生率27%，CCPR组44%；INCEPTION研究中ECPR组院前ROSC发生率26%，CCPR组31%。院前ROSC提示这类患者可能不是顽固性心搏骤停，据此合理推测PRAGUE OHCA研究和INCEPTION研究中ECPR的疗效可能被削弱。一项针对PRAGUE OHCA研究的事后分析纳入没有发生院前ROSC的患者, 发现ECPR显著改善这类患者180 d生存率（23.9% vs. 1.2%, P < 0.001）^[43]。因此ECPR可能更适合顽固性、可逆性OHCA患者。

不容忽视的是，ECPR的成功不仅要求早期高质量的CCPR，及时筛选合适的ECPR患者，ECMO中心团队成员快速响应、置管、转运以及快速处理原发病等也非常重要。ARREST研究中随机分组至ECMO启动耗时12 min，PRAGUE OHCA中“门-ECMO”平均时间仅为12 min，与之形成对比的是INCEPTION研究，到达医疗机构至准备ECMO置管耗时16 min，后续ECMO置管平均耗时20 min。这可能跟多中心以及中心团队成员异质性有关，因为INCEPTION是多中心RCT，纳入了荷兰10个ECMO中心，每个中心每年仅开展2.82例ECPR，而PRAGUE OHCA研究团队开展26.9例/年，ARREST研究团队开展36例/年。新加坡Low等^[44]通过Meta分析发现ECMO中心每年开展的病例数与患者病死率呈负相关（P=0.03）。另一方面，在临床实践中，部分CCPR患者即使自主循环恢复，由于血流动力学不稳定、反复心搏骤停等原因可能无法及时完善某些原发病的筛查以及处理。而在ECPR的辅助下，CA患者有条件完善检查，甚至原发病处理等，如CT检查，冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入等。PRAGUE OHCA研究以及INCEPTION研究ECPR组PCI率都显著高于CCPR组（50% vs. 23%, P=0.002; 49% vs. 22%, P=0.026）。已有研究表明，对于接受ECPR治疗的IHCA患者而言，早期再血管化治疗改善2年生存率（HR=0.36, 95%CI: 0.18~0.68, P=0.002）^[24]。

综上所述，目前没有设计严谨的IHCA患者ECPR是否获益的RCT研究，同时OHCA患者ECPR是否获益的RCT研究结果不完全一致。但是不能据此否定ECPR在某些CA患者中的应用价值。决定ECPR患者预后的因素繁多，如初始心律、旁观者心肺复苏、低血流时间、ECPR团队的熟练程度、高质量的CCPR和ACLS、早期冠状动脉再血管化以及后续的集束化管理等公认的因素外^[45]。在某些，如高龄、创伤、院前ECPR、ECMO去中心化建设等方面还存在进一步探讨的空间。以我国为例，截止2023年底，我国开展体外生命支持技术的医院总数为814家，其中开展5例ECMO以下的中心占34%，5~9例占17%，10~19例占17%，20~29例占10%，50例以上的仅有12%。ECMO去中心化建设一方面确实可以缩短CA患者转运时间、低血流时间等，但是对于ECMO团队的配合以及熟练程度却是个挑战。因此未来还需要针对上述问题开展系列研究。

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