社区获得性细菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia, CABP）是一类在社区环境中由细菌性病原体感染引起得呼吸系统疾病，在世界范围内具有较高的发病率和病死率，是65岁以上人群死亡的主要原因^[1]。在美国，每年有超过100万例患者因肺炎住院治疗，超过54万例患者因肺炎至急诊科就诊^[2]。因CABP入院的患者，住院期间病死率超6%，平均住院时间为5.7 d，每位患者治疗费用约17 736美元，对医疗资源造成了巨大的负担^[3]。肺炎发病后很长一段时间仍存在较高的死亡风险，美国的一项研究结果显示肺炎患者30 d病死率在20% 以上，出院后1年内的病死率约为30%^[4-5]。部分重症肺炎患者临床表现不典型，容易漏诊、误诊，早期诊治率不足是导致肺炎患者病死率高的一个重要原因^[6]。因此，CABP患者早期风险评估可能有助于改善临床决策及患者预后。

钙是人体内含量最丰富的矿物质，广泛参与人体内各种重要的生理过程，包括信号传导、维持细胞膜的稳定性、凝血过程、内分泌功能等。Mehta等的研究发现，低血清钙是新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）严重程度的独立危险因素^[7]。雅典的一项针对46例患者的观察描述性研究结果显示，25-羟基维生素D水平降低与社区获得性肺炎的严重程度呈正相关^[8]，而维生素D对钙和磷酸盐的体内平衡至关重要。一项关于小儿肺炎的研究结果表明高血钙水平可降低儿科肺炎的病死率^[9]。这些研究表明，早期的血清钙代谢紊乱可能参与了疾病的病理生理改变，进而影响疾病的严重程度及预后。但血清钙水平对成年人CABP患者的预后影响尚不明确。由于在血浆中只有50%的钙离子可以自由发挥生物学效应，其余的则与蛋白质（主要是白蛋白）结合^[10]，因此血钙水平可因白蛋白浓度而发生显著变化。因此，在临床研究中，越来越多的研究者使用根据经典公式计算的白蛋白校正血清钙水平（albumin-corrected serum calcium, ACSC）代替血清钙^[11]。

本研究基于挪威的一项回顾性队列研究评估ACSC与CABP患者30 d死亡风险之间的相关性。

1 资料与方法 1.1 研究对象

初始数据从公共数据库“DRYAD”(www.datadryad.org)下载。在该数据库中，Kiarash Tazmini等研究者们授权使用他们在DRYAD数据库中的数据，允许基于不同研究假设对原始数据进行二次分析。原始研究是挪威的一项单中心回顾性队列研究，该研究收集了2010年1月1日至2015年12月31日期间所有至Diakonhjemmet(挪威)医院急诊室就诊的成人患者的临床资料^[12]。

在本研究中，根据国际疾病分类第10版（ICD-10），共有2 457例诊断为CABP的患者（ICD-10, J159），原始数据中部分患者包含多次入院信息，本研究仅采用首次入院信息，排除多次入院的患者，共纳入1 948例，因信息缺失排除47例，小于18岁排除2例，最终纳入1 899例CABP患者。最初的研究是由挪威医学和卫生研究伦理区域委员会（东南医学和卫生研究伦理区域委员会）评估并定义为一项高质量的研究。该研究也得到了机构审查委员会（Diakonhjemmet医院研究委员会）的批准，并经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会审批（审批号：2024-KY-1212-001）。由于所有数据都是完全匿名的，经医院研究伦理区域委员会和机构审查委员会批准，免除知情同意。

1.2 研究方法

记录所有至急诊室就诊的患者年龄、性别、患者类别（内科或外科）、血清电解质值、血清白蛋白值、血清葡萄糖值、住院时长、出院后30 d内再入院率及住院率、30 d及1年病死率。ACSC水平计算公式：ACSC=测得血清钙水平+0.020×（41.3-血清白蛋白)，41.3 g/L是白蛋白的中位数^[12]，ACSC的单位换算为mg/dL。

1.3 主要结局

主要结局事件为首次入院后30 d内全因死亡。

1.4 统计学方法

统计学分析使用R4.2.2（http://www.R-project.org）和风锐统计1.9.2版。根据ACSC按照三分位法分为三组对所有参与者基线数据进行描述性统计。分类变量采用数值及百分比(%)表示。连续变量符合正态分布的用均数±标准差（x±s）表示，符合偏态分布的用中位数及四分位数表示。使用卡方检验（分类变量）、成组t检验（正态分布）、和Kruskal-Wallis检验（偏态分布）进行组间比较。以入院后30 d内死亡为二分类变量，应用Logistic多因素回归评估ACSC与结局之间的关系，使用OR值（odds ratio）和95%置信区间（confidence intervals, CI）评估风险，以P < 0.05为差异有统计学意义。根据潜在的混杂因素对所有模型进行调整，包括年龄、性别、血钠水平、血葡萄糖水平、血钾水平、血镁水平、血磷水平、房颤、脑梗死、心力衰竭、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肿瘤、营养不良、脱水。协变量纳入标准为：纳入后使入院白蛋白校正血清钙（ACSC）与30 d病死率的OR变化超过10%或单因素分析中与30 d病死率显著相关；性别、年龄、合并症作为基础变量也被纳入完全调整模型。由于血清磷和血清镁缺失较多，本研究将其转换为分类变量，以解决因排除缺失导致的统计结果可靠性下降及潜在偏倚，使用哑变量处理缺失的协变量。其余协变量未观察到缺失值。

2 结果 2.1 患者的基本特征

所有受试者的年龄为（73.7±17.3）岁，49.2%为男性，总体30 d病死率为11.7%（223/1 899）。所有受试者的基线特征按照ACSC的三分位数分组。三组患者的年龄、性别、血钠水平、血钾水平、血磷水平、血镁水平、营养不良、30 d病死率差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 1。

2.2 ACSC水平与30 d死亡风险的关系

在单因素分析结果中，ACSC与30 d病死率相关(OR=2.70, 95% CI 2.10~3.49, P < 0.001)。在多因素Logistic回归分析模型中，模型Ⅱ调整了性别、年龄后，ACSC与30 d死亡独立相关（OR=2.28, 95% CI: 1.77~2.95, P < 0.001）。在模型Ⅲ中调整了性别、年龄、房颤、心力衰竭、肾功能衰竭、脑梗死、COPD、恶性肿瘤、营养不良、脱水后，结果与模型Ⅱ一致（OR=2.26, 95% CI: 1.73~2.95, P < 0.01）。模型Ⅳ在模型Ⅲ基础上调整了血钠、血钾、血磷、血镁及葡萄糖，结果也是稳定的（OR=1.95, 95% CI: 1.48~2.58, P < 0.001）。当血ACSC水平按照三分位数分为分类变量进行评估，以最低三分位数组作为参考，在调整混杂因素后，最高ACSC水平组（T3组）30 d死亡风险较最低ACSC水平组（T1组）增加了2.21倍，趋势P值< 0.001，见表 2。

拟合曲线结果显示二者呈线性关系（P=0.259）, 见图 1。关于敏感度分析，血ACSC水平作为连续变量和分类变量用来评估30 d死亡风险时，得出的结果是一致的。计算E值评估未测量的混杂因素的敏感度，最终结论本研究结果稳定，除非存在未测量混杂因素存在，且与30 d死亡风险（OR=3.31）高度相关。

本研究对年龄、性别、房颤/房扑、心力衰竭、COPD、恶性肿瘤进行了亚组分析。结果显示，本研究的结果是稳定的，且各个亚组之间无显著的交互作用（P > 0.05），见图 2，根据亚组分析结果显示，在无合并心力衰竭及无合并恶性肿瘤的CABP患者中，ACSC与其30 d死亡风险影响明显。

3 讨论

CABP发病率和病死率高^[13-14]，较病毒性及其他病原学感染患者预后更差^[15]，早期风险评估有助于改善临床决策。该回顾性队列研究结果显示，血ACSC水平与CABP患者入院后30 d内死亡呈正相关，在调整了可能的混杂因素之后，ACSC与CABP患者入院后30 d死亡仍显著相关。随后本研究将ACSC按照三分位数转换为分类变量进行分析，结果仍然稳定。曲线拟合结果显示二者之间为线性关系。亚组分析结果显示各个亚组之间无显著交互作用。

既往研究显示，约2%~3%的恶性肿瘤患者存在高钙血症^[16]，而恶性肿瘤也是低钙血症常见的原因^[17]。在关于心力衰竭患者的研究中显示，约32.6%的人发生低钙血症，4.2%的患者发生了高钙血症, 而低钙血症与高钙血症均与慢性心力衰竭患者不良预后有关^[18]。本研究结果显示，CABP合并恶性肿瘤或合并心力衰竭患者亚组中，OR（95% CI）分别为1.64（0.70~3.85）、1.74（0.78~3.89），95%置信区间较大，考虑与心力衰竭及恶性肿瘤疾病患者长期消耗，可能存在严重电解质紊乱的情况，且这类患者中部分处于疾病的终末期，随时可能因原发病突然死亡，因此对在合并心力衰竭及恶性肿瘤疾病患者中，血ACSC对30 d死亡风险的影响不明显这一结论需谨慎解释，将来需要进行更进一步仔细计划的前瞻性研究和调查，以研究这些发现。

既往研究探讨了血清钙紊乱与不同系统疾病严重程度及不良预后之间的关系。低钙血症是肺栓塞和急性心肌梗死患者死亡的独立风险因素^[19-21]。来自MIMIC-Ⅳ及eICU数据库的研究结果显示，低白蛋白校正血清钙或高白蛋白校正血清钙与ICU住院患者30 d死亡风险增加有关，与心搏骤停患者90 d及360 d全因死亡有关^[22-23]。在一项针对来自英国生物库中COPD患者的研究中发现，白蛋白校正血清钙浓度增高与COPD发病率和病死率风险升高相关^[24]。在COVID-19肺炎患者中观察到基线低钙血症与30 d病死率的关系^[25]，然而一项包括445例患者的研究结果显示低钙血症与COVID-19肺炎病死率之间无相关性^[26]。同样，一项共纳入2 473例患者的研究结果表明，白蛋白校正血清钙水平不能预测COVID-19肺炎患者住院死亡风险^[27]。由于近一半的血清钙与白蛋白结合，低蛋白血症可导致低钙血症，因此，在本研究中使用校正白蛋白的血清钙进行死亡风险评估，结果显示ACSC是CABP患者30 d病死率的独立风险因素，在校正潜在的混杂因素后，ACSC与30 d死亡仍显著相关(OR=1.95, 95%CI: 1.48~2.58, P < 0.001)。在将ACSC按三分位数法转变为分类变量后进行分析，结果显示，ACSC最高三分位数组与30 d死亡的相关性最显著。曲线拟合结果显示CABP患者ACSC与30 d死亡风险之间为线性关系，无阈值效应。由于该研究数据中低ACSC水平组（ACSC＜8.6 mg/dL）样本量较少，发生结局事件例数较少。因此，对于低ACSC水平的CABP患者，这一发现应该谨慎解释，需要进一步前瞻性研究证实。该研究的优势在于首次报告了ACSC与CABP患者30 d病死率的相关性，具有很好的新颖性和临床意义。

本研究原始数据来自一项大型急诊队列研究，ACSC作为一种在急诊科可以快速获取的血液生化指标，对于急诊科收治的CABP患者，尤其在资源有限或需快速分诊的场景（如急诊首诊、基层医疗）具有广泛的应用前景。研究结果具有很好的实际应用潜力。然而，该研究也具有一些局限性，由于其为回顾性研究无法调整未收集的变量，用E值探索ACSC与30 d死亡风险之间未测量混杂因素的可能性，结果显示未测量的混杂因素不太可能解释整个病死率效应。

另外，由于研究中未纳入疾病严重程度评分，如序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA）和急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）评分。因此，无法直接比较ACSC与疾病严重程度评分对CABP患者30 d病死率预测价值。现有研究结果显示，临床评分系统与生物标志物在风险预测中可能覆盖不同维度的病理生理信息，从而产生协同效应^[28-29]。有研究表明，快速序贯器官衰竭评分（quick sequential organ failure assessment, qSOFA）联合血清乳酸检测的整合模型，通过同步评估临床预警指标（qSOFA）与反映组织缺氧/代谢紊乱的生物标志物（乳酸），能够显著优化单一qSOFA评分对严重社区获得性肺炎患者28 d病死率的预测效能^[30]。笔者推测，将ACSC与SOFA/APACHE Ⅱ等综合评分系统联合应用，可能通过整合器官功能与代谢维度信息，显著提升风险分层效能，但这一假设需通过严格设计的前瞻性研究进一步验证。最后，由于该研究为回顾性队列研究，其研究性质阻碍了对其可能机制的进一步分析，需进一步研究探索其可能机制。另外，不同研究人群间的异质性可能导致研究结果的不一致，该研究是国外的单中心研究，缺乏中国患者临床数据，其研究结论是否适用于其他人群，仍需进一步探究。

总之，在入院时白蛋白校正血清钙水平≥8.6 mg/dL的社区获得性细菌性肺炎患者中，白蛋白校正血清钙水平与社区获得性细菌性肺炎患者30 d死亡风险呈正相关。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  黄丽、张岩：选题、研究设计、论文撰写、数据整理；王正斌、王硕：数据整理、支持性贡献；岳筱：论文修改；高艳霞：对文章的知识性内容做批评性审阅、行政支持、指导