肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae ，MP）是儿童常见的呼吸道感染病原，每隔3~7年流行1次^[1-2]。肺炎支原体肺炎（MP pneumonia，MPP）占儿童社区获得性肺炎住院儿童的10%~40%，在大流行期间上升至20%~70%^[1-3]。近年来大环内酯类药物耐药的支原体肺炎（macrolide-resistant MPP，MRMPP）以及重症支原体肺炎（severe MPP，SMPP）均呈现升高趋势^[4-6]。SMPP常导致呼吸衰竭、肺栓塞、肺外并发症等，威胁患儿身体健康，但儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）中SMPP的报告较少。新型冠状病毒疫情前，作者曾经报告一组PICU中MRMPP和SMPP患儿合并肺内外并发症的发生率高^[7]。为了解SMPP的临床流行病学变化，本研究对新冠疫情前后本院PICU收治的SMPP患儿的临床特征、实验室检查、主要治疗与预后进行分析比较，为SMPP患儿临床应对提供依据。

回顾性队列研究。对象为上海市儿童医院PICU 2019年1月至12月（疫情前组）和2023年3至2024年2月（后疫情组）两阶段收治的SMPP患儿。

儿童SMPP诊断标准^[8]：（1）年龄1月至18岁。（2）临床症状：持续高热（39℃以上）≥5 d或发热≥7 d；出现喘息、气促、呼吸困难、胸痛、咯血等之一；出现肺外并发症，但未达到危重症标准；静息状态下，吸空气时指脉氧饱和度≤93%。（3）影像学表现以下情况之一者：①单个肺叶≥2/3受累，存在均匀一致高密度实变或2个及以上肺叶出现高密度实变（无论受累面积大小），可伴有中到大量胸腔积液，也可伴有局限性细支气管炎表现；②单肺弥漫性或双侧≥4/5肺叶有细支气管炎表现，可合并支气管炎，并有黏液栓形成导致肺不张；或者影像学显示病变范围在24~48 h进展超过50%。（4）实验室检查：单份血清MP抗体滴度≥1∶160、病程中双份血清MP抗体滴度上升≥4倍或咽拭子/肺泡灌洗液PCR检测MP-DNA阳性；C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、D-二聚体之一明显升高者。大环内酯类耐药MP诊断：大环内酯类抗菌药物耐药性变异位点检测，23S rRNA基因2063（A > G）与2064（A > G）位点碱基突变阳性。器官功能障碍参考重症儿童器官功能障碍诊断标准^[9]。静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），诊断依据血管B超检查或CT肺动脉造影。塑形性支气管炎（plastic bronchitis，PB）诊断标准为支气管镜下见条索状、果冻样痰栓堵塞，形成支气管树样塑形。纤维支气管镜指征^[10]：胸部影像学检查合并肺不张和（或）怀疑支气管黏液痰栓堵塞。胸部病变参考胸部影像学评分法^[11]，分别计1~4分。1分：非实变，片状浸润，或局部网状结节浸润，或支气管周围浸润；2分：实变，大叶性或节段性实变和（或）肺不张；3分：实变和少量胸腔积液（肋隔角变钝）；4分：实变和中等至大量胸腔积液。本研究方案经上海交通大学医学院附属儿童医院伦理委员会批准（批号：2022R064-E01），涉及四环素和喹诺酮类用药患者均签署《超说明书用药知情同意书》。

（1）患者为医院获得性MP感染；（2）最近7 d内从其他医院转院的儿童；（3）住PICU不足24 h；（4）资料缺失或不全的患儿。

收集患者性别、年龄、体重指数、入院前发热天数、热峰热程、影像评分、大环内酯类药物耐药情况、发病到使用四环素/喹诺酮类药物时间、收住PICU前四环素/喹诺酮类药物使用情况、总住院天数、PICU住院天数、肺内肺外并发症、混合感染、需纤维支气管镜、机械通气、血液净化（continuous renal replacement therapy，CRRT）、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、预后、死亡原因。

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的以中位数（四分位数间距）M（Q₁, Q₃）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，计数资料以例或构成比（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。单因素分析有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2019年1月至12月（疫情前组）和2023年3月至2024年2月（后疫情组）两阶段PICU收住SMMP患儿287例，其中男155例、女132例，疫情前组180例，后疫情组107例。合计MRMP 270例（94.1%），后疫情组和疫情前组MRMP比例差异无统计学意义[101例（94.4%）vs.169例（93.9%），P=0.861]，见表 1。两组混合感染比例差异无统计学意义，但病原存在差异，疫情前组混合感染主要病原依次：腺病毒-7型31例、流感病毒21例、鼻病毒15例、EB病毒14例、肺炎链球菌9例、流感嗜血杆菌7例。疫情后组主要混合感染为：鼻病毒15例、流感病毒10例、腺病毒-3型7例、肺炎链球菌5例、流感嗜血杆菌4例、副流感病毒4例。

疫情前组热峰、入院前热程、总的热程均高于疫情后组。两组患者的喘息及皮疹发生率差异无统计学意义。后疫情组影像评分2分、3分、4分患者比例低于疫情前组。后疫情组胸腔积液比率低于疫情前组；两组患儿塑形支气管炎比例差异无统计学意义。后疫情组肺栓塞比例高于疫情前组，疫情前组计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）检查比例低于而后疫情组有关，分别为9例（5%）和23例（21.5%）行CTA检查。主要临床表现见表 2。

两组炎症指标CRP、降钙素原（procalcitonin，PCT）、LDH后疫情组低于疫情前组；凝血功能指标D-二聚体水平后疫情组低于疫情前组。免疫功能监测后疫情组CD19⁺比疫情前组下降。肝肾功能指标、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）以及白细胞总数比较两组差异，见表 3。

合计死亡7例（2.4%），均为有共病的疫情前组患儿。其中4例死于合并重症腺病毒感染，1例为急性淋巴细胞白血病化疗后骨髓抑制继发感染，1例合并基础疾病脑室扩张及脑脊膜膨出死于继发感染，1例合并肠源性脓毒性休克。后疫情组高流量和机械通气例数低于疫情前组；后疫情组需要CRRT支持病例数低于疫情前组。5例ECMO支持（存活4例）均为疫情前患者，其中3例MP合并重症腺病毒感染因难治性低氧性呼吸衰竭（1例死亡）；1例MP合并合胞病毒感染发生重度ARDS、休克、右心功能不全；1例MP和军团菌混合感染因重度ARDS、休克。后疫情组行纤维支气管镜肺泡灌洗术共24（22.4%）例显著低于疫情前组110例（61.1%）。治疗方面两组使用四环素类药物的比例差异无统计学意义，后疫情组使用喹诺酮类药物比例显著下降；发病到使用四环素/喹诺酮类药物的时间后疫情组明显缩短；入PICU前四环素/喹诺酮类药物使用例数比较后疫情组显著增加，见表 1和表 4。

全球COVID-19疫情期间MP呈现低流行状态^[12]。我国15个中心的儿童调查显示疫情后MP流行快速上升^{[2, 13]}。为了解COVID-19疫情前后SMPP临床特点与MRMP情况的变化，本研究对疫情前组（1年期）和疫情后组（1年期）收住PICU的SMPP患儿进行比较。发现COVID-19疫情前、后SMPP患儿中MRMP发生率差异无统计学意义，总耐药率高达94.1%。疫情后SMPP主要集中于5岁以上患儿，休克、急性肾损伤、肝功能障碍、胸腔积液等并发症发生率低于疫情前。MRMP患儿及时使用四环素/喹诺酮类药物预后良好。

MRMP感染比例在全球呈上升趋势，西太平洋地区MRMP感染比例约53.4%，亚洲地区高达90%~100%^[4-5]。笔者曾经观察到COVID-19疫情前2年收住PICU的SMPP患儿MRMP高达97.2%^{[7, 14]}。本组对疫情前、后各1年的资料比较，MRMP比例分别是94.4%和93.9%，说明近年来收住PICU的SMPP主要是耐药支原体株。MP主要影响五岁以上的学龄儿童，但近来报道3岁以下儿童的感染率大幅上升^[15-16]。本研究发现SMPP患儿疫情后组年龄大于疫情前组，与国内报道类似^[17]。Carrim等^[18]观察到年龄小于5岁是MPP疾病严重程度的独立危险因素（OR=7.1；95% CI: 1.7~28.7）。本组研究后疫情组患儿合并胸腔积液明显减少，肺外并发症休克、胃肠功能障碍、肝损伤、肾损伤及MODS发生率均显著低于疫情前。造成这种差异的具体原因不清楚，推测与以下因素有关：一方面是疫情前患儿年龄偏小，合并腺病毒-7型感染多（38例，21.1%）。另一方面是疫情后国内明显重视MRMP的监测，及时使用四环素/喹诺酮类药物。特别是国家卫生健康委发布《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》^[8]起到了指导作用。重症腺病毒肺炎可能是造成病情严重，并发生死亡的原因之一^[19-20]。有报道MRMP与发热时间延长、住院时间延长、抗感染治疗时间延长有关，但没有证据支持大环内酯类药物耐药性与疾病严重程度之间的因果关系^[21-23]。延迟有效的抗菌药物治疗与病程延长和（或）疾病严重程度有关^[24]。一般认为四环素/氟喹诺酮类药物用于MRMP治疗后24~72 h内即可退热，可缩短发热时间和住院时间^[25]。本组MRMP发生率高，SMPP中死亡患儿均为疫情前组，入PICU时仅2例已开始使用四环素/氟喹诺酮类药物。疫情后组患儿及时使用四环素/喹诺酮类药物，结果肺内外严重并发症少，未发生死亡，说明MRMP患儿及时使用四环素/喹诺酮类药物治疗与病情发展及预后有关。

亦有研究表明，感染新型冠状病毒后，炎症反应的免疫抑制和损害会持续很长时间，表现为自然杀伤细胞（NK）、淋巴细胞和单核细胞数量减少，同时炎症细胞因子增加，而免疫失调和炎症损伤是SMPP的主要致病机制，新冠肺炎引起的免疫损伤可能会使SMPP比例升高^[15]。本研究比较了疫情前后SMPP患儿免疫功能有差异，但均在正常范围，且疫情后组器官功能损伤比例显著下降，提示感染新型冠状病毒后的免疫紊乱并未加重MPP患儿的病情。

基因型的变化可能影响临床表现和SMPP的发生，一项苏州地区的报道检测的部分患儿的MP基因型，发现轻症和重症感染患儿MP基因型差异无统计学意义 ^[17]。本研究存在主要不足是：为单中心PICU回顾性研究病例数偏少；其次未进行支原体基因亚型分型；第三是本中心疫情前组完成肺部CTA检查例数少。

总之，本组单中心回顾性队列研究发现疫情前后收住PICU的SMPP主要是MRMP，后疫情时期重视四环素/喹诺酮类等敏感抗菌药物使用，能阻止病情发展并获得好的预后，后疫情时期发生的甲型流感共感染等状况并没有加重临床治疗难度，对儿童SMPP的应对具有参考价值。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  周益平：资料整理、统计分析、论文撰写；郭敏：数据收集和整理；崔云：论文指导；朱光耀、陈容欣：采集数据；王春霞：统计指导、论文修改；张育才：组织、设计、资料审核、论文指导与修改