近年来，细菌耐药率逐渐增加，已成为威胁人类健康的重大问题^[1]。尤其是鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii，AB)具有强大的获得耐药性和克隆传播能力，多重耐药、广泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌已全球广泛流行^[2]。作为治疗革兰氏阴性菌感染的重要药物，碳青霉烯类对AB的耐药率也逐年上升。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB)大多是广泛耐药鲍曼不动杆菌(extensive dug resistant acinetobacter baumannii，XDRAB)，即仅对1~2种有潜在抗不动杆菌活性的药物[主要指替加环素和(或)多黏菌素]敏感的菌株^[3]。对于XDRAB可用的抗菌药物非常有限，且目前尚缺乏大样本的随机对照临床试验评价不同抗菌药物治疗方案的疗效^[4]。近年来国内外多项研究表明，新型四环素类抗菌药物奥马环素在体外药敏试验中对CRAB具有较好的抗菌活性^[5-6]。本研究回顾性分析比较以奥马环素或替加环素为基础的联合方案治疗CRAB肺炎患者的临床疗效，总结奥马环素治疗重症CRAB肺炎患者的临床经验，以期为后续开展奥马环素治疗CRAB肺炎提供一些参考。现报道如下。

回顾性收集金华市中心医院重症监护室2022年1月至2024年3月收治的CRAB肺炎的住院患者为研究对象，共92例纳入分析。研究方案已通过金华市中心医院伦理委员会的审批，审批号为（研）2024伦理审查-94。

记录患者的一般资料，包括：年龄、性别、基础疾病、治疗开始时的急性生理功能与慢性健康状况评分(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(SOFA)、体温、白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原、白蛋白、氧合指数、血肌酐及是否持续肾脏替代治疗(CRRT)等。监测患者治疗72 h后的各项炎症指标变化。疗程结束后是否成功呼吸机脱机、细菌清除率及28 d生存率等临床疗效指标。

所有患者均经气管插管或气管切开导管吸引深部痰标本或经床旁气管镜留取肺泡盥洗液，及时送检细菌培养+药敏试验。采用法国梅里埃VITEK 2 Compact全自动微生物鉴定系统及MALDI-TOF质谱仪进行菌种鉴定及药敏试验，以敏感、中介和耐药报告结果。

CRAB肺炎主要发生在重症监护病房中进行机械通气治疗的患者，但此类患者也常会有呼吸道CRAB定植。常参考以下CRAB肺炎诊断标准^{[4, 7-8]}：①胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影；②具有发热、白细胞和(或)中性粒细胞比例升高、C反应蛋白、降钙素原升高等细菌性肺炎的一般表现；③具有CRAB感染的危险因素如合并多种基础疾病、住院时间长、入住重症监护室、进行机械通气治疗、已使用抗菌药物治疗等；④正在接受抗菌药物治疗的患者病情好转后又再次加重，时间上与鲍曼不动杆菌出现一致；⑤2次以上的下呼吸道标本培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或鲍曼不动杆菌优势生长。

49例患者采用奥马环素为基础的联合治疗(奥马环素组)。具体方案为：24例使用头孢哌酮舒巴坦钠(1:1)，根据估算肾小球滤过率调整药物剂量为2 g，1次/6 h或1次/8 h静脉滴注；18例使用多黏菌素B 75万U，1次/12 h静脉滴注；7例使用美罗培南2 g，1次/8 h静脉滴注。均联合使用奥马环素0.1 g，1次/d静脉滴注，首次剂量0.2 g。43例患者采用替加环素为基础的联合治疗(替加环素组)。具体方案为：20例使用头孢哌酮舒巴坦钠(1:1)，根据估算肾小球滤过率调整药物剂量为2 g，1次/6 h或1次/8 h静脉滴注；21例使用多黏菌素B 75万U，1次/12 h静脉滴注；2例使用美罗培南2 g，1次/8 h静脉滴注。均联合使用标准剂量的替加环素50 mg，1次/12 h，首次剂量100 mg静脉滴注。

监测患者开始治疗时及治疗72 h后的体温、白细胞、C反应蛋白、降钙素原。疗程结束后呼吸机脱机成功率、细菌清除率、28 d生存率等指标。

使用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用成组t检验或配对t检验进行比较，非正态分布的计量资料以中位数和上下四分位数[M(Q₁, Q₃)]表示，采用Mann-Whitney U秩和检验进行比较。计数资料采用例(百分比)表示，采用χ²检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

92例患者均为气管插管或气管切开并接受机械通气治疗。纳入研究时两组患者各项一般资料差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表 1。

所有菌株均为CRAB，仅对多黏菌素、替加环素和(或)米诺环素敏感。

奥马环素组疗程4~16 d，(8.8±3.1)d；替加环素组疗程4~15 d，(8.2±2.9) d；两组差异无统计学意义(P=0.376)。两组患者治疗72 h后体温、白细胞、C反应蛋白、降钙素原均有显著改善，差异有统计学意义(均P＜0.05)，见表 2。疗程结束后奥马环素组和替加环素组细菌清除率分别为69.4%和44.2%(P=0.015)、呼吸机脱机成功率分别为71.4%和51.2%(P=0.046)，但28 d生存率差异无统计学意义，见表 3。两组均未出现因严重药物不良反应而停药。

鲍曼不动杆菌肺炎大多发生在院内，尤其是各重症监护病房机械通气的患者中。而且耐药情况日益严重，已成为全球性的公共卫生问题，目前也是我国院内感染重要致病菌之一^[9-10]。根据全国细菌耐药监测网最新数据显示，2021年鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为54.3%，较2020年上升了0.6%。对其敏感率前两位药物分别是多黏菌素B 98.7%，米诺环素64.3%。多黏菌素作为治疗CRAB感染的一线药物，耐药率也在逐渐增加^[11]，且受其最高耐受剂量限制，肺炎患者在仅静脉用药时很难达到治疗所需要的肺组织药物浓度^[12]，且由于其具有一定的神经毒性、肾毒性，限制了其在CRAB重症肺炎患者中的应用^[13]。目前国内无米诺环素针剂，常选用米诺环素衍生物替加环素为基础的联合用药方案^[8]，替加环素治疗CRAB临床疗效与最小抑菌浓度（MIC）值相关，MIC值≥1 mg/L时需加量(200 mg，1次/d或100 mg，1次/12 h)或联合治疗，MIC值≥2 mg/L时的有效性则缺乏高质量研究证据^[14-15]。本研究中92株CRAB菌株的替加环素MIC值均≥1mg/L，但超说明书剂量治疗可能增加患者不良反应及医疗安全风险^[16-17]，一定程度上限制了其临床应用。

奥马环素是一种新研发的三代四环素类抗菌药物，通过对米诺环素结构基础上进行氨甲基修饰以克服细菌耐药性，并改善了药代动力学特性^[18-19]。Dong等^[5]进行的一项研究针对中国大陆地区29个省市住院患者分离获得的CRAB菌株药敏试验提示奥马环素MIC值范围为1~8 mg/L，MIC50值2 mg/L与替加环素相同。Gotfried等^[20]研究表明奥马环素在肺泡上皮衬液及肺泡中的药物浓度为替加环素的3倍。上述研究均提示奥马环素有治疗CRAB肺炎的潜在优势。本研究结果也显示了奥马环素或替加环素为基础的联合治疗均可有效改善机械通气的CRAB肺炎患者的体温、白细胞、C反应蛋白及降钙素原等临床感染指标。在CRAB细菌清除率方面，李振华等^[21]研究发现使用标准剂量替加环素方案的CRAB细菌清除率为41.7%，与本研究结果类似。使用超剂量替加环素（100 mg，1次/12 h）时CRAB细菌清除率为72.7%，与本研究中奥马环素组的结果一致。在都使用标准剂量的情况下，奥马环素相较于替加环素可达到更高的细菌清除率可能与其在肺组织中的药物浓度更高有关^[20]。多项研究表明奥马环素的药代动力学（PK）参数不受年龄、肝肾功能影响, 肝、肾功能不全的患者也无需调整剂量^{[19, 22-23]}，对于MIC值较高，但受限于肝功能不全等因素需谨慎使用超剂量替加环素的患者，奥马环素无疑是一种很好的选择，有待于开展大样本的前瞻性研究进一步探索。

重症监护室的患者常伴随免疫力低下、需进行各种侵入性操作及接受机械通气治疗等多种容易感染耐药菌的危险因素^{[4, 8]}。本研究中奥马环素组患者的呼吸机脱机成功率较高，机械通气时间的减少也降低了自身再次感染耐药菌的风险。根据院内感染防控的要求，即使是耐药菌定植的患者，也需尽量安置单间^[24]。但因空间受限，部分医院的单间配置仍不足^[25]。奥马环素组患者在感染控制的同时达到较高的细菌清除率，也有助于减轻重症监护室的院内感染防控压力。

综上所述，对于CRAB肺炎进行机械通气的患者，奥马环素或替加环素为基础的联合治疗均可有效改善各项炎症指标，但奥马环素为基础的联合治疗可更有效促进病原学转阴，减少机械通气时间，有利于院内感染的防控。对于ICU内常见的高龄及重症感染患者合并存在肝、肾功能不全的情况下也无需调整剂量，有利于ICU患者给药。本研究也存在一定的局限性: (1)为回顾性、单中心研究，因奥马环素2021年12月16日才国内上市，目前临床病例样本量较小，无法完全控制混杂因素，消除偏倚。(2)奥马环素为米诺环素的衍生物，目前国内尚未开展临床奥马环素药敏试验，本研究中奥马环素的使用系参考同类药物米诺环素、替加环素药敏试验结果，可能会对疗效评价造成一定程度的偏倚。以上原因使得本研究结论的可靠性受到一定影响，尚需进一步大规模前瞻性试验深入研究。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  景道远：研究设计，文章撰写和数据分析；李秀花：研究设计和数据分析；苏兵强：数据收集和数据分析；章炳文：研究指导和文章修改