2025, Vol. 34
2. 深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院）急诊科，深圳 518020
脓毒症是由机体对感染反应失调引发的危及生命的器官功能障碍（Sepsis-3定义）[1]。约40%~50%患者可进展为脓毒性休克，其死亡率高达40%[1]；全球年发病率超4 900万例，合并血小板减少者死亡率升高2.5倍[2-3]。尽管现行治疗能显著改善部分脓毒症患者的预后，但因其病理机制复杂性及缺乏特异性靶点，目前仍是临床亟待突破的问题。
脓毒症本质是免疫失调引发的全身炎症与多器官损伤，即病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）通过Toll样受体（toll-like receptor, TLR）等受体激活过度的炎症反应[4-7]，促炎因子与促凝因子协同驱动微血栓的形成，最终导致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）[4, 8]。近年来研究发现，血小板在“炎症-凝血-免疫抑制”网络中起双重作用：(1)免疫防御的“保护者”，即脓毒症中血小板TLR2/4/9受体可识别病原体并释放抗菌肽（CXCL4）[5, 9]，促进血小板-白细胞聚集体的形成以增强病原清除[5]；(2)病理损伤的“推动者”，即血小板TLR4、STING通路介导中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）的过度释放，导致微血管阻塞[10-11]；血小板STING的激活上调细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制T细胞功能[9-12]；线粒体DNA通过cGAS-STING轴触发血小板凋亡与炎症风暴[13-14]。血小板作为免疫-凝血枢纽，其功能失衡既是病理标志也是潜在治疗靶点，如靶向血小板STING通路或调控SNARE复合物分泌可逆转脓毒症中免疫-凝血失调的恶性循环。
本文聚焦血小板的“双刃剑”角色，从病理生理机制、治疗靶点探索、临床转化挑战等方面系统地阐述其在脓毒症发病中的病理机制与治疗潜力，通过整合前沿研究进展与临床实践需求，旨在为脓毒症的精准治疗提供理论依据与转化方向。
1 血小板参与脓毒症发病的病理生理学机制 1.1 血小板数量与功能的动态失衡脓毒症患者血小板呈现“数量减少-功能亢进”的动态失衡。流行病学研究显示，ICU脓毒症患者血小板减少症（< 150×103/μL）发生率超过55%，30%感染性休克者进展为严重减少（≤50×103/μL）[2-3]。早期（< 24 h）血小板减少是脓毒症患者的独立预后指标，与28 d病死率升高及多器官衰竭风险密切相关[2, 15]。
脓毒症中血小板减少的机制及其影响均存在争议并有两个假说：(1)“无辜旁观者”假说：即血小板减少主要源于炎症风暴及DIC导致的血小板过度消耗或骨髓抑制，仅反映脓毒症的严重程度[15]；(2)“积极参与者”假说：PAMPs/DAMPs（如LPS/组蛋白）通过激活血小板TLR2/TLR4及FcγRⅡa受体驱动脓毒症的病理进程，其中FcγRⅡa受体的异常激活尤为关键，即脓毒症中产生的抗血小板抗体可通过与FcγRⅡa受体结合介导血小板被清除[7]，并且TLR4与FcγRⅡa受体和PAMPs/DAMPs结合后还可协同激活NF-κB/STING通路促进促炎因子及组织因子的释放，从而恶化炎症-凝血失衡[16-17]。
对于脓毒症患者血小板减少的处理，2016年拯救脓毒症运动国际指南指出：如血小板计数低于10×109/L且无明显出血，或低于20×109/L且有出血风险时，建议预防性输注血小板；对于有活动性出血或需手术、侵入性操作的患者，建议血小板计数至少应达到50×109/L[18]。需要注意的是，这些建议是基于低质量证据的弱推荐，具体实践中还需视情况而定。
1.2 血小板-内皮细胞的相互作用 1.2.1 内皮损伤的病理基础脓毒症中内皮细胞的完整性遭受多重破坏，形成“屏障破坏-微循环障碍-凝血失衡”的恶性循环。炎症反应可导致内皮紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）降解，血管通透性增加，血浆外渗加剧组织水肿，此为内皮屏障功能障碍的核心机制[19-20]。同时，内皮糖萼脱落及一氧化氮代谢失调引发微循环障碍，表现为血管舒张功能受损、微血管血流淤滞及组织氧供不足[8]。此外，活化的内皮细胞丧失抗凝特性（如血栓调节蛋白下调），转而表达组织因子并释放磷脂酰丝氨酸阳性微粒，触发外源性凝血级联反应，促进微血栓形成[19, 21]。
1.2.2 血小板-内皮细胞相互作用的核心机制血小板可通过多种分子机制与受损的内皮细胞相互作用，加剧脓毒症的病理进程。活化的血小板表面P-选择素与内皮PSGL-1结合，促进血小板-内皮黏附，并募集中性粒细胞以形成聚集体，加重局部炎症[22]；血小板释放的CD40L通过内皮CD40受体激活MAPK通路，诱导VCAM-1/ICAM-1表达，增强白细胞浸润及内皮凋亡[22]。此外，血小板源性微粒携带组织因子、白介素（interleukin, IL）-1β等促凝/促炎介质，可直接激活内皮NF-κB信号，同时通过递送miR-223等非编码RNA抑制内皮修复基因的表达，形成级联放大效应[23]。值得注意的是，脓毒症中病原体DNA或线粒体DNA可通过cGAS-STING轴激活内皮细胞[17]，诱导Ⅰ型干扰素及IL-6释放，上调VCAM-1/ICAM-1表达，进一步增强血小板-内皮黏附[17, 24]。
1.2.3 靶向治疗策略基于上述机制，干预血小板-内皮细胞相互作用的关键靶点包括：Tie2激动剂（如Vasculotide）可通过激活Tie2受体稳定内皮屏障功能，减少血管渗漏并抑制组织因子表达，从而改善脓毒症中血管内皮功能障碍[25]；STING抑制剂（如C-176）可通过阻断cGAS-STING信号通路，减轻内皮黏附分子表达及血小板异常活化，缓解微循环障碍[17, 26]；内皮糖萼保护剂（如Sulodexide）也可通过修复糖萼层结构，抑制血小板P-选择素介导的初始黏附，降低微血栓形成的风险[27]。
此外，血小板与内皮细胞的相互作用还可通过黏附分子（如P-选择素、CD40L）、微粒释放及STING通路交叉调控，共同驱动脓毒症中的血管损伤与凝血失衡。靶向这些关键环节有望打破“炎症-凝血-免疫抑制”失衡的恶性循环，为临床干预提供新方向。
1.3 血小板对脓毒症免疫系统的调节及机制 1.3.1 血小板的促炎效应(1) 血小板TLR信号介导的病原体识别与炎症激活：血小板表面表达TLR2、TLR4、TLR9等受体，可直接识别PAMPs（如LPS、病毒DNA）及DAMPs（如线粒体DNA）[28]。TLR4是革兰阴性菌感染中的关键受体，其激活后通过NF-κB信号通路诱导血小板释放TNF-α、IL-1β及CXCL4（PF4），同时增强血小板对凝血酶的敏感性，加剧全身炎症与微血栓形成[29]。TLR2在肺炎链球菌、SARS-CoV-2等感染中通过激活血小板聚集和血小板-白细胞聚集体的形成，促进白细胞趋化与局部炎症[5, 7]。
(2) 血小板-白细胞聚集体的双重作用：血小板-白细胞聚集体可通过血小板表面P-选择素与白细胞PSGL-1结合而形成，在脓毒症的初期能增强中性粒细胞的吞噬能力以清除病原体[30]。另一方面，脓毒症中血小板-白细胞聚集体的过度生成可通过释放促炎因子，加剧微血管阻塞及内皮损伤，从而参与多器官功能障碍的发病。
(3) 血小板诱导中性粒细胞释放NETs的“双刃剑”效应：在脓毒症期间，尤其是由革兰氏阴性菌严重感染引起时，血小板会过度活化，并释放血小板外泌体，包含DAMPs分子（HMGB1）、促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6）和趋化因子（如MCP-1）。这些活化的血小板与循环中的中性粒细胞相互作用，形成血小板-中性粒细胞聚集体。此外，外泌体表面存在的HMGB1会进一步激活中性粒细胞，导致活性氧的产生增加，并促进NETs的形成，从而增强机体抗菌能力[17, 31]。然而，过量的NETs释放可通过组蛋白和染色质纤维形成微血管阻塞并导致内皮损伤、血栓形成，最后导致DIC[31]。
(4) 血小板STING通路对炎症反应的调控：病原体或线粒体DNA可通过cGAS-STING轴激活血小板，触发血小板释放IFN-β、IL-6及表达VCAM-1/ICAM-1，增强血小板-内皮细胞黏附[17]。此外，STING依赖的NF-κB活化还可进一步放大促炎因子的释放，并通过线粒体活性氧激活NLRP3炎症小体，形成炎症级联放大效应[11, 32-33]。
1.3.2 血小板介导的免疫抑制机制脓毒症晚期，血小板可通过以下机制加剧免疫抑制状态。
(1) 血小板PD-L1/PD-1通路介导的T细胞抑制：脓毒症患者血小板表面PD-L1表达显著上调，通过与T细胞PD-1受体结合，抑制T细胞增殖及IFN-γ分泌，并削弱Th1免疫应答[34]。血小板STING的激活则可进一步促进PD-L1表达，形成“炎症-免疫抑制”转化，导致病原清除能力下降及继发感染风险升高。
(2) 血小板分泌IL-10诱导免疫耐受：血小板通过分泌IL-10，抑制单核/巨噬细胞功能，降低抗原呈递能力，加剧免疫麻痹。IL-10还同时抑制中性粒细胞活性氧的生成及NETs的释放，削弱固有免疫防御，形成免疫耐受的微环境[28, 35]。
(3) 血小板FcγRⅡa受体介导的免疫失衡：病原体（如金黄色葡萄球菌）可通过结合IgG激活血小板FcγRⅡa受体，促进促炎因子的释放，但同时诱导调节性T细胞的扩增，抑制效应T细胞的功能[6-7]。
1.3.3 血小板SNARE复合物分泌的失控是连接炎症与内皮损伤的枢纽(1) 血小板颗粒分泌机制的核心调控：血小板颗粒的分泌是由SNARE复合物（VAMP8/Syntaxin-11/SNAP23）调控的，后者介导血小板内α颗粒、致密颗粒的膜融合，促进血小板释放PF4、IL-1β等促炎介质而加剧炎症反应[36]。此外，脓毒症中血小板TLR4-NF-κB信号可诱导Syntaxin-11磷酸化，加速SNARE的组装；钙超载及线粒体活性氧也通过激活Calpain和TRPM7通道，解除Synaptotagmin的抑制，导致血小板颗粒分泌的失控[36]。
(2) 血小板SNARE复合物的分泌与NETs和内皮损伤的关联：SNARE依赖性的PF4释放后与中性粒细胞的组蛋白结合，形成PF4-组蛋白复合物，可通过TLR2激活NETs的生成，加重微血栓形成。血小板SNARE复合物中的VAMP8可介导P-选择素分泌以增强血小板-内皮黏附；复合物中的Syntaxin-11可调控Angiopoietin-2释放，拮抗Tie2信号，导致血管渗漏[36-37]。
(3) 靶向干预策略：SNARE抑制剂（如肉毒杆菌毒素E）可切割SNAP23以阻断血小板内颗粒分泌，减少PF4释放及NETs形成[36, 38-39]。血小板通过TLR4/STING轴驱动促炎效应，通过PD-L1/IL-10介导晚期免疫抑制，并通过SNARE分泌失控连接NETs形成与内皮损伤，构成脓毒症“免疫-凝血-内皮损伤”三位一体的病理网络，而靶向这些关键节点（如STING抑制剂、抗PD-L1单抗、SNARE调控）可为逆转脓毒症的“免疫-凝血-内皮损伤”恶性循环提供新的治疗策略。
2 血小板在脓毒症并发症中的核心作用 2.1 DIC 2.1.1 血小板活化参与微血栓形成的发病机制(1) GPⅡb/Ⅲa受体介导的血小板聚集增强：活化的血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合后促进血小板聚集及微血栓形成，直接加剧微血管阻塞[6-7]。
(2) 组织因子的释放触发凝血级联反应：在脓毒症中，单核细胞和内皮细胞的组织因子高表达，可通过与凝血因子VⅡa结合激活外源性凝血通路。同时，活化的血小板还可通过P-选择素与单核细胞PSGL-1结合，进一步上调单核细胞组织因子的表达，形成凝血正反馈[5]。
(3) STING通路和血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）的促凝效应：脓毒症中血小板STING被激活后可诱导血小板释放vWF，后者可增强血小板-内皮黏附及微血栓的稳定性；同时，STING依赖的IFN-I分泌增加也可促进内皮的损伤和促凝表型转化。
(4) SNARE复合物调控颗粒分泌的失控：脓毒症中血小板的TLR4信号通过磷酸化Munc 18 a等SNARE蛋白，导致α颗粒（含PF4、IL-1β）和致密颗粒（含ADP）过度释放，可直接激活中性粒细胞NETs的生成及凝血酶的生成，形成“炎症-凝血”的恶性循环；STING通过CBD结构域还可与STXBP 2相互作用，从而调节SNARE复合物的组装、颗粒分泌和血小板活化[11]。
2.1.2 血小板相关的DIC靶向治疗策略目前脓毒症相关DIC的治疗策略正从单一靶点干预向多维度协同调控发展。基于血小板在“炎症-凝血”网络中的核心作用，当前研究聚焦于以下靶向治疗和精准医疗。
(1) STING信号通路的靶向抑制：选择性STING抑制剂（如H-151）可通过阻断cGAS-STING轴，显著减少干扰素-I和vWF的释放，从而抑制血小板与内皮的异常黏附及微血栓形成[40-41]。
(2) SNARE复合物的精准调控：SNARE复合物介导的血小板颗粒分泌失控是脓毒症DIC的重要机制。肉毒杆菌毒素E通过特异性切割SNARE复合物中的SNAP23蛋白，阻断SNARE复合物组装，减少PF4、ADP等促炎/促凝因子的过度释放[11, 17, 36]；抗VAMP8单抗则靶向抑制复合物中VAMP8与Syntaxin-11的相互作用，有效减少α颗粒分泌，缓解内皮损伤[36-37, 42]。这些干预手段直接针对血小板颗粒分泌通路的功能失调，为逆转脓毒症的病理进程提供新途径。
2.2 多器官功能障碍 2.2.1 血小板线粒体功能障碍是导致脓毒症合并多器官损伤的核心机制之一(1) 血小板的线粒体氧化应激：脓毒症诱导的全身炎症反应及PAMPs可激活血小板NADPH氧化酶和线粒体电子传递链，导致活性氧过量生成[43]；活性氧可通过氧化线粒体DNA和膜脂质，破坏线粒体完整性，同时激活NLRP3炎症小体，促进血小板促炎因子的释放，加剧器官损伤[31, 44]。
(2) 血小板的线粒体能量代谢障碍与ATP耗竭：脓毒症中血小板与其他细胞一样，存在线粒体膜电位下降及电子传递链受损，从而导致线粒体能量代谢障碍和ATP合成显著减少[43]。血小板高度依赖ATP维持细胞骨架动态（如伪足收缩、颗粒分泌），脓毒症中血小板ATP耗竭可削弱其生理功能，并触发凋亡信号通路[36, 45]；血小板ATP不足还导致钙稳态失衡，进一步激活钙依赖性蛋白酶（如Calpain）[45]，反过来加剧血小板功能障碍及微血管内皮损伤。血小板的上述机制均可促进多器官功能障碍。
(3) 血小板凋亡途径的激活：血小板线粒体通透性转换孔开放可促使细胞色素C释放至胞质[43]，激活Caspase-9/3级联反应，诱导血小板凋亡[35]；凋亡的血小板释放促凝微粒和线粒体DNA，后者通过cGAS-STING通路激活全身炎症反应[17]，形成“凋亡-炎症”恶性循环，加重器官损伤。
2.2.2 血小板相关的多器官功能障碍靶向治疗策略针对上述复杂病理过程，当前研究多聚焦于通过多维度靶向干预策略恢复血小板线粒体功能。例如，线粒体靶向泛醌（MitoQ）作为一种特异性抗氧化剂，能够穿透线粒体膜并直接中和活性氧，减少氧化损伤，恢复线粒体膜电位，从而保护电子传递链功能[46]。这种能量代谢的恢复不仅帮助血小板维持正常功能（如止血和免疫调节），还能缓解钙稳态失衡，减少凋亡信号的触发。凋亡抑制剂Emricasan可通过靶向抑制Caspase-9/3的活性，阻断凋亡信号传导，减少促凝微粒和线粒体DNA的释放[17, 35]。这不仅直接减轻微血管血栓的形成，还能抑制STING通路介导的炎症级联反应，从而改善器官损伤和免疫抑制状态。此外，靶向线粒体抗氧化、能量修复及凋亡抑制的联合策略，有望逆转血小板介导的器官损伤，也可为多器官功能障碍的治疗提供新方向。
3 靶向治疗临床转化的挑战 3.1 出血风险与抗血栓平衡的困境脓毒症患者的凝血系统呈现动态的“血栓-出血”失衡状态，使得血小板靶向治疗面临双重风险。抗血小板药物虽可有效抑制血小板聚集及微血栓形成，但可能因过度抑制血小板功能而增加出血风险[47]，尤其在血小板数量严重减少的脓毒症患者中更为显著。此外，STING抑制剂（如H-151）通过阻断cGAS-STING轴[17, 41]，减少vWF释放，改善微循环障碍；然而，STING信号在固有免疫防御中具有重要作用，其过度抑制可能削弱NETs的抗菌效应[11]，增加继发感染风险。值得注意的是，抗血小板治疗虽可部分缓解微血栓形成，但并未显著降低脓毒症患者的血栓相关病死率，且可能因凝血系统代偿失调而加剧出血并发症。因此，如何在抑制病理性凝血与维持生理性止血之间实现精准平衡，是靶向治疗转化的核心难点。
3.2 个体化治疗标志物的探索与精准调控需求为优化治疗窗口并降低出血风险，开发特异性生物标志物以实现个体化治疗至关重要。动态监测可溶性P-选择素（sP-selectin）可反映血小板活化程度，评估SNARE复合物活性有助于判断血小板颗粒分泌状态，而循环线粒体DNA水平则可间接提示STING通路的激活强度。结合人工智能辅助决策系统（如整合血栓弹力图、基因组数据及实时凝血参数），有望实现“血栓-出血”平衡的动态调控，推动治疗从经验性用药向精准化发展。
然而，现有标志物（如sP-selectin）易受全身炎症因子干扰，特异性不足，限制了其临床应用价值。近年来，新兴标志物如血小板源性miRNA谱（如miR-223/miR-126比值）和STING通路活性评分（基于干扰素刺激基因表达）展现出更高的预测潜力。此外，人工智能预测模型通过整合多维度临床数据（包括血小板功能参数、炎症指标及遗传特征），可动态优化治疗方案，提高治疗应答率。
未来相关研究需重点关注以下方向：(1)开发高特异性靶向生物标志物，如血小板亚群单细胞测序特征或STING通路代谢产物；(2)构建实时监测技术平台（如微流控芯片检测血小板活化状态）；(3)设计个性化干预策略，例如基于风险分层选择STING抑制剂或SNARE调控剂的剂量与时机，以应对疗效异质性和出血风险等挑战。
4 小结与展望脓毒症的治疗正从传统支持性干预转向靶向精准调控，血小板作为“免疫-凝血-内皮损伤”网络的核心枢纽，其双重角色（促炎与免疫抑制）为破解病理循环提供了关键靶点。病理生理学机制上，血小板通过数量减少与功能亢进的失衡、内皮黏附（如P-选择素介导的微血栓形成）及TLR/STING通路的双向调控，驱动全身炎症与凝血紊乱；并发症层面，其过度活化通过NETs释放、线粒体氧化应激及组织因子表达，直接参与DIC和多器官损伤。
当前临床转化需突破“血栓-出血”平衡与标志物特异性的双重瓶颈。整合多组学技术（如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）挖掘血小板亚群特征或STING通路代谢指纹，结合人工智能动态优化抗栓与免疫调节的协同策略（如多靶点抑制剂），有望实现精准干预。未来需聚焦单细胞测序解析血小板异质性、CRISPR技术靶向关键通路（如STING/VAMP8），以及微流控芯片实时监测凝血平衡，推动脓毒症管理从经验性治疗迈向个体化精准调控。
血小板的双重角色既是挑战也是机遇，唯有通过基础与临床研究的深度融合，方能突破治疗困境，为患者提供更安全高效的治疗方案。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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