2025, Vol. 34
符合脓毒症3.0（Sepsis-3）诊断标准的大量数据分析表明，脓毒性休克的住院病死率为42.3%，而无休克的脓毒症的住院病死率为25%~30%，这一研究数据已在全球多项研究中得到验证[1]。中国65岁以上老年脓毒症患者占所有脓毒症患者57.5%，19.6%的脓毒症患者为年龄在65~74岁的老年人，37.9%的脓毒症患者为年龄大于75岁的老年人[2]。脓毒症、脓毒性休克的早期治疗包括经验性抗生素应用、液体复苏和血管活性药物应用[3]。静脉补液可以增加脓毒症患者心输出量和维持血压，但是研究发现，即使补液后维持中心静脉压8~12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均动脉压65~90 mmHg，中心静脉血氧饱和度≥70%，并没有降低患者病死率，并且液体复苏最佳补液量是多少，目前尚无定论[4]。因此有必要对老年脓毒性休克患者补液量和病死率的关系进行探索性研究，以确定老年脓毒性休克患者最佳补液量。
1 资料与方法 1.1 研究对象采用回顾性队列研究方法，选择2018年1月至2024年6月在上海健康医学院附属周浦医院ICU住院年龄大于60岁符合脓毒性休克诊断标准的老年患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄＞60岁；(2)符合2016年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南中脓毒性休克诊断标准[5]。排除标准：(1)家属拒绝抢救的患者；(2)恶性肿瘤晚期患者；(3)入院24 h内死亡患者；(4)临床资料不完整者；(5)既往有心脏病、肾功能不全、肝功能不全等病史的患者。
根据老年脓毒性休克患者ICU住院期间是否存活，将其分为存活组和死亡组。
本研究已通过上海健康医学院附属周浦医院医学伦理审查委员会批准（伦理审批文件编号：2024-C-153-E01），符合医学伦理学标准。
1.2 数据收集记录患者入住ICU最初6 h的临床一般资料、急性生理和慢性健康状况评分（acute physiology and chronic health evaluation, APACHEⅡ）、序贯性器管功能衰竭评分（sepsis-related organ failure assessment, SOFA）、年龄、肌钙蛋白（cardiac troponin, cTnI）、肌酸激酶同工酶、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、降钙素原、NT-proBNP和动脉血乳酸水平，入住ICU最初6 h、24 h的平均动脉压、中心静脉压、入出液体量差及ICU住院期间总入出液体量差等临床资料。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。其中计量资料正态分布指标用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布计量指标以中位数（四分位数）[M（Q1, Q3）]表示。正态分布计量指标采用独立样本t检验进行两组间比较；非正态分布计量指标采用Mann-Whitney U检验进行两组间比较。计数指标以比例（%）形式记录，计数指标采用χ2检验进行两组间比较。采用多因素logistic回归方法分析老年脓毒性休克患者死亡的相关危险因素。采用受试者工作曲线（receiver operating curve, ROC）分析ICU住院期间入出液体量差对老年脓毒性休克患者院内病死率的预测价值，结果以曲线下面积（area under curve, AUC）及95%CI表示，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般临床资料根据本研究纳入标准，共收集到159例符合条件的老年脓毒性休克患者，其中重症肺炎103例（64.78%），皮肤软组织感染3例（1.89%），泌尿道感染15例（9.43%），血流感染2例（1.26%），胆管感染11例（6.92%），腹腔感染12例（7.54%），胆囊炎5例（3.14%），阑尾炎2例（1.26%），肝脓肿2例（1.26%），肠道感染1例（0.63%），肺脓肿2例（1.26%），病毒性心肌炎1例（0.63%）。
根据患者在ICU住院期间是否存活将其分为存活组和死亡组。其中存活组53例，男性34例，女性19例，年龄74（64, 85）岁；死亡组106例，男性74例，女性32例，年龄77（60, 82）岁。住院期间死亡106例，病死率为66.66%。
与存活组相比，死亡组患者的6 h CVP较低，危重程度评分（APACHE Ⅱ和SOFA）、肌酸激酶同工酶、NT-ProBNP、动脉血乳酸、cTnI、ICU住院期间总入出液体量差、NT-ProBNP/6 h CVP较高，住院期间机械辅助通气患者比例更高，两组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表 1。
| 指标 | 存活组（n=53） | 死亡组（n=106） | 统计值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 74（64, 85） | 77（70, 82） | 1.122 | 0.388 |
| 男性b | 34（64.15） | 74（69.81） | 0.520 | 0.477 |
| 机械通气b | 31（58.49） | 86（81.16） | 9.319 | 0.004 |
| APACHEⅡ评分（分）c | 21.13±7.03 | 24.86±7.53 | -2.97 | 0.003 |
| SOFA评分（分）a | 9.00（5.00, 11.00） | 12.00（10.00, 15.00） | 2.748 | ＜0.001 |
| PCT（ng/mL）a | 9.81（1.39, 39.83） | 5.18（1.27, 18.59） | 1.178 | 0.200 |
| 乳酸（mmol/L）a | 2.30（1.40, 3.55） | 3.30（2.10, 5.10） | 1.458 | 0.002 |
| NT-ProBNP（pg/mL）a | 1 376.00（608.70, 6 299.00） | 5 080.60（1 865.25, 1 4759.00） | 2.187 | ＜0.001 |
| cTnI（ng/mL）a | 0.04（0.01, 0.30） | 0.12（0.03, 0.48） | 1.280 | 0.001 |
| CK-MB（U/L）a | 3.48（1.46, 8.27） | 5.80（3.25, 10.56） | 1.812 | 0.018 |
| 24 h平均动脉压（mmHg）a | 75.00（68.00, 83.00） | 73.00（66.00, 82.25） | 0.617 | 0.371 |
| 6 h平均动脉压（mmHg）c | 75.36±12.38 | 78.05±14.87 | -1.134 | 0.259 |
| LVEF值（%）a | 58.00（55.50, 61.50） | 57.00（51.00, 62.00） | 1.065 | 0.193 |
| 24 h CVP（cmH2O）a | 7.00（5.00, 9.00） | 6.00（4.00, 9.00） | 0.897 | 0.263 |
| 6 h CVP（cmH2O）a | 7.00（5.00, 10.00） | 5.00（4.00, 8.00） | 1.178 | 0.012 |
| 6 h入出液体量差（mL）a | 568.00（75.50, 1 198.50） | 575.00（91.50, 1 001.00） | 0.785 | 0.527 |
| 24 h入出液体量差（mL）a | 951.00（234.50, 1 810.50） | 1 009.00（158.50, 1 753.00） | 0.505 | 0.711 |
| ICU住院期间总入出液体量差（mL）a | 2 441.00（228.50, 5 101.50） | 6 215.50（3 755.00, 9 874.75） | 2.355 | ＜0.001 |
| 6 h入出液体量差/乳酸a | 198.57（28.17, 490.71） | 112.00（20.62, 271.65） | 1.280 | 0.079 |
| 6 h入出液体量差/NT-ProBNP a | 0.189（0.012, 1.060） | 0.061（0.009, 0.403） | 1.234 | 0.054 |
| 24 h入出液体量差/EF值a | 14.40（6.49, 35.70） | 17.19（1.85, 31.68） | 0.617 | 0.665 |
| 6 h入出液体量差/6 h CVP a | 81.46（4.70, 182.95） | 85.51（18.64, 198.95） | 0.617 | 0.731 |
| 24 h入出液体量差/24 h CVP a | 133.80（17.41, 311.17） | 121.08（13.75, 357.80） | 0.505 | 0.942 |
| 6 h入出液体量差/6 h平均动脉压a | 7.58（0.84, 17.22） | 7.21（0.68, 14.26） | 0.617 | 0.579 |
| 24 h入出液体量差/24 h平均动脉压a | 10.68（1.65, 25.77） | 12.50（1.85, 23.66） | 0.561 | 0.930 |
| NT-ProBNP/6 h CVPa | 230.00（68.50, 852.50） | 969.00（326.00, 2 871.50） | 2.075 | ＜0.001 |
| 注：APACHEⅡ评分为急性生理与慢性健康评分Ⅱ，SOFA评分为序贯器官功能衰竭评分，PCT为降钙素原，NT-ProBNP为N末端B型利钠肽原，cTnI为心脏肌钙蛋白I，CKMB为肌酸激酶同工酶，CVP为中心静脉压，LVEF值为左心室射血分数；a为M（Q1，Q3），b为（例，%），c为 x±s | ||||
将表 1中P＜0.01的APACHE Ⅱ、SOFA、NT-ProBNP、动脉血乳酸、cTnI、ICU住院期间总入出液体量差、NT-ProBNP/6 h CVP、住院期间是否机械辅助通气作为自变量，以住院期间是否死亡作为因变量，构建Logistic回归模型。结果显示，SOFA评分、ICU住院期间总入出液体量差与病死率有相关（均P＜0.01）。SOFA评分（OR=1.359，95%CI: 1.135~1.626，P=0.001）和ICU住院期间总入出液体量差（OR=1.174，95%CI: 1.067~1.291，P=0.001）与病死率相关，见表 2。
| 因素 | B | S.E. | Wald | P值 | OR值 | 95%CI |
| 是否机械通气 | -0.705 | 0.690 | 1.043 | 0.307 | 0.494 | 0.128~1. 911 |
| APACHE（分） | 0.031 | 0.035 | 0.806 | 0.369 | 1.032 | 0.964~1.104 |
| SOFA（分） | 0.306 | 0.092 | 11.144 | 0.001 | 1.359 | 1.135~1.626 |
| 乳酸（mmol/L） | 0.050 | 0.074 | 0.459 | 0.498 | 1.051 | 0.910~1.214 |
| NT-ProBNP（kpg/mL） | 0.008 | 0.034 | 0.059 | 0.808 | 1.008 | 0.944~1.077 |
| 肌钙蛋白（ng/mL） | -0.057 | 0.056 | 1.069 | 0.301 | 0.944 | 0. 847~1.053 |
| ICU住院期间总入出液体量差（L） | 0.160 | 0.049 | 10.771 | 0.001 | 1.174 | 1.067~1. 291 |
| NT-ProBNP/6 h CVP | 0.183 | 0.109 | 2.815 | 0.093 | 1.201 | 0.970~1.487 |
| 注：APACHEⅡ评分为急性生理与慢性健康评分Ⅱ；SOFA评分为序贯器官功能衰竭评分；NT-ProBNP为N末端B型利钠肽原；6 h CVP为入住ICU 6 h的中心静脉压 | ||||||
ICU住院期间总入出液体量差、SOFA评分对老年脓毒性休克患者住院病死率均有良好的预测价值（均AUC＞0.7）。SOFA评分AUC为0.799（95%CI: 0.722~0.876，P＜0.001），当SOFA评分≥10.50分时，敏感度为74.5%，特异度为72.5%。ICU住院期间总入出液体量差AUC为0.756（95%CI: 0.674~0.838，P＜0.001），当ICU住院期间总入出液体量差≥5 396.5 mL时，敏感度为61.8%，特异度为82.4%。二者联合指标分析AUC达0.885（95%CI: 0.825~0.944，P＜0.001)，敏感度为73.5%，特异度为92.5%。见图 1、表 3。
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| 图 1 SOFA评分、ICU住院期间总入出液体量差、SOFA评分加ICU住院期间总入出液体量差与患者住院期间病死率ROC曲线 Fig 1 SOFA score, ICU and the total hospital stay poor fluid yield, SOFA score and the total hospital stay in the ICU patients with poor fluid yield and in-hospital mortality ROC curve |
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| 变量 | AUC | SE | 95%CI | P值 | 约登指数 | 截断值 | 敏感度（%） | 特异度（%） |
| SOFA（分） | 0.799 | 0.039 | 0.722~0.876 | ＜0.001 | 0.471 | 10.5 | 74.5 | 72.5 |
| ICU住院期间总入出液体量差（mL） | 0.756 | 0.042 | 0.674~0.838 | ＜0.001 | 0.441 | 5 396.5 | 61.8 | 82.4 |
| SOFA + ICU住院期间总入出液体量差 | 0.885 | 0.030 | 0.825~0.944 | ＜0.001 | 0.657 | 0.75 | 73.5 | 92.2 |
| 注：SOFA评分为序贯器官功能衰竭评分 | ||||||||
本研究的主要目的是评价老年脓毒性休克患者补液量和病死率的关系，以确定老年脓毒性休克患者最佳补液量，从而降低患者病死率。统计结果表明，死亡组老年脓毒性休克患者ICU住院期间总入出液体量差较存活组更高，并且差异有统计学意义（P＜0.001）。进一步Logistic回归分析发现，ICU住院期间总入出液体量差正平衡时是预测老年脓毒性休克患者预后的良好指标（OR=1.174，95%CI: 1.067~1.291，P=0.001）。ROC曲线分析显示，ICU住院期间入出液体量差的AUC为0.756（95%CI: 0.674~0.838，P＜0.001），当老年脓毒性休克患者ICU住院期间入出液体量差≥5 396.5 mL时，敏感度为61.8%，特异度为82.4%。ICU住院期间入出液体量差正平衡时对老年脓毒性休克患者预后评估有较好价值，并且操作简便，可立即出结果，不需等待。同时ICU住院期间入出液体量差与老年脓毒性休克患者病死率相关性的研究也为老年脓毒性休克患者确定最佳补液量提供了依据。
脓毒症液体复苏分为四个阶段：复苏阶段，快速给予液体以恢复灌注；优化阶段，评估继续补液治疗休克和确保器官灌注的风险和益处；稳定阶段，只有当有容量不足证据时才给予补液治疗；排除液体阶段，排除危重病治疗期间体内积聚过多的液体[4]。脓毒症或脓毒性休克患者液体复苏治疗要根据液体耐受性和液体反应性确定，有容量超负荷的风险[3]。容量超负荷被定义为补液量增加至少占体重5%~10%，或者测量液体摄入和尿量，液体正平衡至少增加到体重的5%~10% [6]。本研究ICU住院期间总入出液体量差≥5 396.5 mL的老年脓毒性休克患者病死率明显升高，考虑为容量超负荷引起。容量超负荷和容量正平衡与危重患者的病死率增加相关[7]。
容量超负荷引起老年脓毒性休克患者病死率升高可能和以下因素有关：(1)高血容量，升高的小静脉压力增加了毛细血管压，促进液体向间质流动，渗透压升高还可引起白细胞介素6的产生，刺激下丘脑产生精氨酸加压素，导致水潴留、低钠血症和水肿，过量的血管外水会影响气体交换，降低肺顺应性，增加呼吸功，导致血液含氧量降低和肌肉耗氧量增加[6]。细胞缺氧，能量产生减少，细胞膜的钠泵功能障碍，导致细胞肿胀，甚至死亡，线粒体膜破坏使细胞呼吸功能中断而致细胞死亡。(2)血容量超负荷导致心脏充盈压升高，血流动力学升高，进而导致外周血管压力升高，血容量超负荷对器官功能有不利影响，并预示着更差的预后[8]。(3)高血容量本身有可能导致急性肾损伤，大量液体复苏和液体正平衡是腹腔内压力升高，腹腔内血管受压，微血管血流减少，肾静脉淤血增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，导致急性肾损伤[9]。(4)血容量超负荷可导致缺血-再灌注损伤，引起的内皮功能障碍，毛细血管渗漏，间质水肿，可导致氧扩散减少以及组织的代谢产物堆积，间质水肿也增加组织压力，可导致淋巴引流减少，这些是导致多器官衰竭的原因[10]。只有在可能改善心输出量的情况下，才给予静脉补液治疗，并可提高患者治愈率[11]。容量超负荷会导致急性肺水肿、肺顺应性降低、呼吸功增加、颅内压升高、肝脏合成功能障碍、心脏收缩功能障碍和传导异常等情况，可能会提高病死率[8]。
一项根据患者入院最初6 h液体复苏量＜30 mL/kg和≥30 mL/kg补液量对脓毒症预后影响的研究表明，两组患者住院病死率、机械辅助通气或是否需要肾脏替代治疗差异无统计学意义[12]。一项限制性液体复苏与脓毒症患者病死率相关性研究表明，限制性液体复苏不会导致病死率差异，但可能会减少呼吸机使用天数[13]。一项研究表明，脓毒症发病后3 h内补液量未达到30 mL/kg，与住院病死率增加有关[14]。另一项初始液体复苏量对脓毒性休克患者预后影响的研究结果表明：初始液体复苏量为0.25~0.50 mL/(kg·min)（即在最初2 h内完成初始30 mL/kg静脉液体复苏），可能与早期休克逆转和较低的28 d病死率有关[15]。目前关于补液量和老年脓毒性休克患者预后相关性研究较多，但尚未看到国内外文献关于住院期间入出液体量差和老年脓毒性休克患者预后相关性研究的报道，也未看到脓毒性休克患者住院期间最佳补液量的研究报道。
本研究提示ICU住院期间总入出液体量差正平衡时是老年脓毒性休克患者住院死亡的独立预测因素，当ICU住院期间总入出液体量差≥5 396.5 mL时，病死率明显升高。根据ICU住院期间入出液体量差结合SOFA评分与病情危重程度可以预测患者预后，指导补液量及血管活性药物的用量，动态检测住院期间入出液体量差，结合患者病情变化，可判断患者病情稳定后是否需要使用利尿剂及利尿剂使用的时机，以提高患者抢救成功率及治愈率。
但是住院期间入出液体量差评估老年脓毒性休克患者病死率、最佳补液量和预后时也存在很大局限性。(1)本研究为单中心研究，可能存在所选患者偏倚；所选样本量较小，可能会影响统计结果的准确性。(2)本研究仅统计了老年脓毒性休克患者病重期间在ICU住院时的总入出液体量差，未统计部分从ICU转入普通病房后患者入出液体量差，可能影响本研究结果的准确性。(4)ICU住院期间总入出液体量差仅评估补液量对老年脓毒性休克愈后的影响，缺乏感染严重程度指标及病情危重程度指标对老年脓毒性休克愈后影响指标加入，因此缺乏全面性和准确性。故需要结合动脉血乳酸、降钙素原、SOFA评分等指标，来共同评估老年脓毒性休克患者的危重程度及预后。多中心联合研究，增加样本量和记录老年脓毒性休克患者住院期间总入出液体量差，并排除部分从ICU转入普通病房后未继续统计入出液体量差的患者，可提高研究结果的准确性。
总之，本研究表明，ICU住院期间总入出液体量差正平衡时是老年脓毒性休克患者住院期间死亡的独立预测因素，当住院期间总入出液体量差≥5 396.5 mL时老年脓毒性休克患者病死率明显增加。综合评估ICU住院期间入出液体量差及动脉血乳酸、SOFA评分等指标能更准确的判断患者病情严重程度和预后，并为确定老年脓毒性休克患者最佳补液量提供了依据，这对老年脓毒性休克患者的治疗优化具有重要的临床意义。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李小舟：研究设计、资料收集、论文撰写；尹倩倩：统计分析；赵广阔：论文修改
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