感染性休克是急危重症医学领域的重要临床问题，由病原微生物侵入患者机体，导致危及生命的全身感染性疾病，可出现血流动力学紊乱及多器官功能衰竭^[1]。研究显示^[2]，感染性休克患者中，约52.8%并发急性肾损伤（acute kidney injury, AKI），表现为少尿、下肢水肿等症状，其病理生理机制主要涉及“炎性因子风暴”、脏器低灌注致使肾小管损伤。此类患者病情进展迅速、致死致残率更高，常规抗感染、液体复苏等治疗效果有限，及时清除炎性细胞因子并稳定血流动力学被认为是潜在的有效治疗手段。血液净化技术广泛应用于急危重症患者抢救治疗，尤其在多器官功能衰竭的治疗中发挥重要作用^[3]。连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）能够清除中分子的炎症因子，但由于炎症因子多以多聚体形式存在，其清除效率较低，且对大分子炎性介质的清除能力有限。血浆吸附（plasma adsorption, PA）技术可清除内毒素和中分子以上的炎性介质，脉冲式高容量血液滤过（pulse high volume hemofiltration, PHVHF）能提高中分子炎症因子的清除效率^[3-4]。集成吸附与高容量血液滤过理论上可更有效地清除炎性因子、维持血流动力学稳定，进而发挥脏器保护作用，然而目前相关临床研究尚处于探索阶段^[5-6]。本研究中采用PA联合PHVHF治疗感染性休克合并AKI患者，旨在评估其临床效果，为临床推广提供依据。

采用前瞻性随机对照研究方法，选择2022年1月至2024年1月入住临沂市中心医院重症医学科的感染性休克并AKI患者为研究对象。

纳入标准：(1)年龄大于18周岁；(2)符合2016拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）中感染性休克的诊断标准^[7]，以及2012年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease: improving global outcomes, KDIGO）指南中AKI的诊断标准^[8]；(3)预计入组后ICU住院时间大于72 h。排除标准：(1)入ICU后3 d内主动终止治疗或自动出院；(2)各种疾病的终末或临终状态；(3)妊娠及哺乳期妇女；(4)拒绝血液净化治疗；(5)拒绝参加本研究的患者。

本研究符合医学伦理学标准，并经临沂市中心医院医学伦理委员会批准（审批号：LCH-LW-2021012），研究方案获得患者或亲属的知情同意，并签署知情同意书。

按照随机数字表法将纳入研究的患者分为集成治疗组（PHVHF联合PA）和CVVH组。

所有患者按照2021拯救脓毒症运动指南^[9]，给予控制感染源，完善病原学检查，应用广谱抗菌药物，进行液体复苏与容量管理，合理的血管活性药物应用，适时机械通气支持，血糖的监测与合理控制，营养治疗和预防应激性溃疡等综合救治。

在确诊感染性休克并AKI 2期后12 h内开始血液净化治疗，采用DX-10血液净化机（珠海健帆生物科技股份有限公司，中国）或CRRT机（德国费森尤斯医疗公司）。血浆分离器选用德国费森尤斯医疗公司的P2S，血滤器选用德国费森尤斯医疗公司的AV-600，血液灌流器选用珠海健帆生物科技股份有限公司的HA330，应用改良Seldinger法穿刺颈内静脉或股静脉留置双腔血透导管，血流量150~250 mL/min。选用置换基础液（成都青山利康药业有限公司，中国），肝素钠（康普药业股份有限公司，中国）或抗凝血用枸橼酸钠（成都青山利康药业有限公司，中国）抗凝，超滤情况根据患者的出入量调整。

联合治疗组：在治疗开始时串联单纯PA，血浆分离速度30~40 mL/min，治疗时间为6 h，血浆处理量达8~10 L，置换液速度85 mL/(kg·h)治疗，血液流速设置为200~250 mL/min，采用前后稀释结合的方式以降低滤过分数（filtration fraction, FF）并减少滤器凝血风险，6 h后取下血浆分离器、灌流器，调整置换液速度为25~30 mL/(kg·h)维持3 d，根据患者病情停止血液净化治疗或改为间歇性血液透析。CVVH组使用持CVVH模式治疗3 d，血流速率150~250 mL/min，置换液速度25~30 mL/(kg·h)，血滤器一般12 h更换1次，如有严重的凝血及时更换。

按照治疗前、治疗24 h、治疗72 h三个时间节点观察。

⑴主要观察指标：①炎症指标变化：监测白细胞（white blood cell, WBC）、降钙素原（procalcitonin, PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP），采用酶联免疫吸附法测定血浆中细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10。②短期预后指标：随访28 d，以血清肌酐（serum creatinine, SCr）恢复至基线水平作为肾功能恢复的标准，记录ICU住院时间、CRRT时间、肾功能恢复时间，以及7 d和28 d患者生存情况。

⑵次要观察指标：①一般情况比较：两组患者在年龄、性别、感染源、ICU入院原因等情况比较。②脏器功能指标：氧合指数（PaO₂/FiO₂, P/F）、血小板计数（platelet count, PLT）、总胆红素（total bilirubin, TBil）、SCr、急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation, APACHEⅡ）评分、序贯性器官功能衰竭(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)评分。③血流动力学指标：平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）、去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）用量、心率（heart rate, HR）、血乳酸（lactic acid, Lac）。

应用SPSS 23.0软件进行统计分析。所有连续变量经Shapiro-Wilk检验评估正态性，符合正态分布者以均数±标准差（x±s）表示，对于两组间比较，若方差齐性且数据符合正态分布，采用独立样本t检验；若方差不齐或数据不符合正态分布，以中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）]表示，则采用Mann-Whitney U检验。对于重复测量数据，采用重复测量方差分析（Repeated Measures ANOVA）评估组间主效应、时间主效应及其交互效应。通过Bonferroni法进行组间两两比较，若数据不满足球形假设，则采用Greenhouse-Geisser校正。生存分析采用Kaplan-Meier法，并通过Log-rank检验比较组间生存曲线的差异。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

研究期间共入选59例感染性休克并AKI患者，其中3例因自动出院而被排除，最终共56例患者完成临床研究，其中集成治疗组29例，CVVH组27例。两组患者年龄、性别、身体质量指数、患者来源、感染部位、感染病原菌、基础疾病等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明两组一般资料均衡，具有可比性（表 1）。

56例入组患者均接受了至少72 h的血液净化治疗，治疗前两组患者的脏器功能指标（PaO₂/FiO₂、PLT、Tbil、SCr、APACHEⅡ评分、SOFA评分）、血流动力学指标（HR、MAP、NE用量、Lac）差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗24 h后两组患者的SCr、MAP、HR、Lac均显著改善（P＜0.05），NE用量明显减少（P＜0.05），两组患者PLT未见明显改善（P＞0.05）。集成治疗组PaO₂/FiO₂、Tbil、APACHEⅡ评分、SOFA评分改善显著（P＜0.05），CVVH组PaO₂/FiO₂、Tbil、APACHEⅡ评分、SOFA评分未见明显改善。与CVVH组相比，集成治疗组SCr、Lac显著改善（P＜0.05），PaO₂/FiO₂、PLT、MAP、NE用量、HR、APACHEⅡ评分、SOFA评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗72 h后联合治疗组PaO₂/FiO₂、PLT、MAP明显高于CVVH组，而Tbil、SCr、HR、NE用量、Lac明显低于CVVH组（均P＜0.05）；两组的APACHEⅡ评分和SOFA评分也有所下降，且集成治疗组优于CVVH组（P＜0.05）。见表 2。

两组治疗前炎症指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗24 h后，两组炎症指标PCT、CRP、TNF-α、IL-6、IL-10均下降（P＜0.05），两组治疗前后WBC差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗72 h后集成治疗组患者PCT、CRP、TNF-α、IL-6、IL-10均低于对照组（P＜0.01），两组治疗前后WBC差异无统计学意义（均P＞0.05），见表 3。

56例感染性休克并AKI患者均能较好的耐受血液净化治疗，1例出现有血尿，3例出现穿刺部位血肿，2例肺部感染患者在血液滤过过程中出现带血痰，均通过减少抗凝药物的使用来控制出血，未出现严重出血情况。集成治疗组有13例行机械通气，10例顺利脱机，12例死亡，28 d病死率为41.4%，有15例28 d内肾功能恢复；CVVH组11例行机械通气治疗，6例患者顺利脱机，14例死亡，病死率为51.9%，8例28 d内肾功能恢复。与CVVH组相比，集成治疗组的ICU住院时间、CRRT持续时间缩短，28 d肾功能恢复率升高（均P＜0.05），而两组患者在7 d、28 d生存情况差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表 4。

从分组开始随访至28 d结束，Kaplan-Meier生存分析显示，CVVH组生存时间为（18.87±1.82）d，集成治疗组生存时间为（22.19±1.27）d，采用Log-rank法比较两组28 d累积生存率差异无统计学意义（χ²＝0.806，P=0.369），见图 1。

图 1 患者28 d生存曲线 Fig 1 28-day survival curve of patients

图选项

感染性休克是ICU的主要死亡原因之一，其机制是炎性细胞因子风暴和严重的免疫失衡导致广泛的组织损伤及远隔脏器的并发症^{[1, 10]}。肾脏是感染性休克最常见的受累脏器，可导致病死率大大增加^{[2, 11]}。感染性休克致AKI机制复杂，其中炎症因子风暴、低血压后肾灌注下降，进而出现肾小管损伤是主要原因^[10]。目前，针对感染性休克合并AKI患者的治疗策略主要包括早期液体复苏、血管活性药物维持血流动力学稳定，以及肾脏替代治疗^[11]。近年来，血液净化技术，如高容量血液滤过和PA，在清除炎性介质、改善器官功能方面显示出潜在优势^{[3, 5]}。然而，其在感染性休克合并AKI患者中的临床应用仍存在争议，亟需进一步研究以明确其疗效和适应证^[12-13]。

利用血液净化技术非特异控制“炎性细胞因子风暴”、稳定内环境、恢复免疫稳态成为目前感染性休克合并AKI研究的热点^[3]。CVVH是床旁血液净化的常用模式。通过精确控制置换液输注速率和超滤量，CVVH能够有效清除多余的水分和毒素，稳定血流动力学，并非选择性地清除血液中25~40 kDa的炎症因子。研究表明^[14]，增加置换液剂量可以短时间内提高血液净化效率，但数小时后随着滤过膜的功能下降而清除效率降低，采用PHVHF作为一种优化模式，PHVHF能改善感染性休克患者的血流动力学参数，NE剂量明显下降，高容量血液净化治疗的效果可以通过标准CVVH来维持^[15]，本研究也得到类似的结论。

然而PHVHF只对中分子溶质有效，吸附技术能够清除大分子的炎症因子和内毒素等，联合应用在理论上有较大优势。临床常用的吸附材料是非特性吸附血液灌流器HA330^[16]，它是针对炎性细胞因子和毒素设计的吸附柱，可吸附IL-1、IL-6等多种细胞因子，多项临床研究表明^{[4, 17]}，HA330可降低脓毒症患者的细胞因子，改善血流动力学参数等。集成血液净化技术是将吸附技术与CRRT技术联合应用，包含吸附、对流等血液净化模式，可能对非特异性清除炎性细胞因子，尽早恢复免疫稳态有独特优势。既往研究表明，PA联合血液滤过可以减少炎症因子，提高感染性休克患者的生存率^[18]，近年研究对这一结论质疑，提出PA联合血液滤过可能对感染性休克患者产生有害影响，并提出没有肾脏损伤的患者可能更容易受到损伤^[16]。随着对感染性休克病理生理和宿主-微生物相互作用的深入理解，学者们发现血液净化治疗的不同结局与治疗时机、患者纳入人群相关^{[3, 18]}。本研究选择感染性休克并AKI患者，早期应用PA集成PHVHF治疗，取得了较好的治疗效果，为临床治疗感染性休克并AKI患者提供了依据。

PCT、CRP是反映感染严重程度的指标，在脓毒症时可显著升高，与疾病的严重程度呈正相关^[19]。感染性休克作为脓毒症亚表型，此类患者早期即可出现TNF-α、IL-6，IL-10等细胞因子的增加，介导炎症级联反应，更易出现血流动力学紊乱和肾脏等易损脏器损害^[20]。有研究发现，CRRT联合血液灌流可降低机体内毒素水平^[21]，联合应用血液灌流和CVVH治疗多脏器功能障碍综合征，可降低重症患者的TNF-α、IL-6等炎症细胞因子水平^[22]。也有学者发现^[23]，重症烧伤并脓毒性休克患者应用血浆灌流治疗可改善患者预后。本研究选择感染性休克并AKI患者，此类患者治疗前CRP、PCT、TNF-α、IL-6，IL-10等炎症指标较高，治疗24 h后上述指标都有不同程度的下降，且集成治疗组下降更为显著。失控的炎症反应及脏器低灌注是感染性休克并发AKI的主要原因，集成治疗组能够清除循环中CVVH无法清除的大分子内毒素等物质，较血液吸附减少了PLT等血液有形成分破坏，在清除炎性因子方面有显著的优势。

集成血液净化治疗能维持感染性休克并AKI患者血流动力学稳定，改善肾脏等重要器官功能^[3]。炎症失调是感染性休克并AKI患者血流动力学紊乱、脏器功能障碍的病理生理基础，清除炎性介质，恢复免疫稳态，有助于促进循环稳定，改善脏器功能。早期研究发现^[22]，多种血液净化模式能改善重症脓毒症患者的HR、P/F等指标，血管活性药物进一步减量，血流动力学渐趋稳定，遗憾的是该研究未监测脏器功能。本研究发现，血液净化治疗后患者HR逐渐下降，NE用量也有所减少，这与既往研究一致^[24]。进一步研究发现，集成治疗组中反应肝肾功能的TBil、Scr下降明显，APACHE Ⅱ评分与SOFA评分作为疾病严重程度与脏器功能损伤程度的重要综合指标，在集成治疗组中也下降明显。这可能与以下方面有关：首先，本研究选择研究对象是从感染性休克这一异质性综合征中，选择合并肾功能损伤的亚表型，此类患者具有同质性。另一方面，本研究对确诊患者早期干预，此时患者炎症反应重^[20]，PHVHF联合PA治疗，集合了血液净化中对流与吸附的优势，非特异清除炎性细胞因子，能阻断或降低失控的炎症反应，同时清除代谢废物，稳定内环境，在脏器支持与保护方面有明显优势。

目前血液净化治疗感染性休克并AKI缺乏生存率临床研究，对能否改善患者的预后仍然存在争议^[4]。本研究发现，两组患者治疗过程中均未出现致命性低血压，集成血液净化治疗可以缩短感染性休克并AKI患者的ICU住院时间，同时可降低CRRT持续时间，提高28 d肾功能恢复率，同时，7 d病死率与28 d病死率呈下降趋势。进一步分析Kaplan-Meier生存曲线，发现两组患者28 d的累积生存率差异也无统计学意义。这表明目前研究结果来看，PHVHF联合PA集成血液净化治疗尚无法显著改善感染性休克并AKI患者的预后。

本研究的局限性：(1)本研究样本量小，且为单中心研究，可能导致结果出现偏倚。(2)血液净化治疗费用较高，由于经费原因仅在治疗前、治疗后24 h、72 h内进行测量感染指标，不能细致评估血液净化治疗对机体炎症反应影响。

综上所述，PHVHF集成PA血液净化治疗是一种安全有效的技术，它可以通过清除炎症因子，稳定血流动力学参数等作用，一定程度上提高感染性休克并AKI患者的抢救成功率，促进肾功能恢复。当然，针对感染性休克所有患者常规应用集成血液净化，从医疗效价比等方面考虑是不合理的，但对于感染性休克的某些亚表型，如炎症反应重、合并重要脏器损伤的患者获益可能更大，把此类患者在发病早期准确识别出来，进行个体化精准治疗是下一步临床研究的重点方向。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  孔令臣：提出并完成研究设计、研究数据质控、统计学分析、论文撰写与修改工作；程国升：实施研究、采集数据；吴鹏：研究设计、实施研究；龙海飞：实施研究、采集数据；杨敏：完成数据整理和论文修改；彭文洪：研究设计指导、论文修改

临床试验注册：ChiCTR2100044192

Clinical Trial Registration: ChiCTR2100044192