中毒性休克综合征（toxic shock syndrome, TSS）是一种革兰阳性菌感染导致多系统受累、危及生命的危重症，属于脓毒症的特殊类型^[1]，1978年被首次报道^[2]。主要由金黄色葡萄球菌和A组化脓性链球菌（Group A Streptococcal, GAS）感染后产生的外毒素超抗原（Superantigen, SAg）引起的^[3]。其他病原包括B、C和G组链球菌，表皮葡萄球菌，假结核耶尔森菌，索氏梭菌等也有病例报道^[4]。据报道^[5]，金葡菌TSS的年发病率约为0.5/10万，病死率为5%~22%，链球菌TSS的年发病率约为0.4/10万，病死率为30%~70%，大部分死亡发生在发病后72 h内，脏器功能支持和替代是TSS救治成功的关键。国内缺少统计学数据，对该疾病也少有报道，现就体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）联合连续性血液净化（continuous blood purification, CBP）成功救治链球菌TSS 1例报道如下。

1 病例资料

患儿女，2岁10月，因“咳嗽1周，发热4 d，皮疹伴抽搐2 d”入浙大儿童医院PICU。患儿1周前无明显诱因下出现咳嗽，起初不剧烈，后渐加重，阵发性连声咳，有痰，4 d前出现发热，体温最高40℃，布洛芬口服可退热，体温波动在38~40℃之间，2 d前就诊当地医院，诊断“支气管炎”先后予“阿奇霉素3 d、甲泼尼龙2 d、舒普深1 d静滴”，仍持续高热不退，并出现抽搐1次，抽搐时神志不清、双眼上翻、口唇发绀、四肢僵直抖动，持续约2 min左右，“鲁米那”肌注后未反复，但神志一直不清，抽搐后患儿胸前有密集分布的针尖大小红色皮疹，1 d前出现气促，尿量减少，皮疹加重蔓延至全身。今因病情危重，由120转运至浙江大学医学院附属儿童医院。入急诊室时，呼吸35次/min、血压75/38 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率200次/min，四肢冷，毛细血管再灌注时间（capillary reperfusion time, CRT）大于3 s，面罩吸氧下氧饱和度96%，予生理盐水20 mL/kg扩容后血压仍低，加肾上腺素针0.1 µg/(min·kg)静脉持续泵注，诊断脓毒性休克，收PICU住院。既往史、个人史、家族史: 无。

体格检查：体温38.8℃，心率205次/min，呼吸频率32次/min，血压77/39 mmHg，体重14 kg，身高90 cm，面罩吸氧下SPO2 95%，格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale, GCS）9分，咽充血，眼结膜充血，有杨梅舌，扁桃体Ⅰ°肿大，未见脓性分泌物，三凹征明显，双肺可闻及湿罗音，左侧呼吸音偏低，心音稍偏低，心律齐，腹部稍膨隆，无肌紧张，肝肋下2 cm、剑突下1 cm，质地中，脾肋下未及，头颈无抵抗，布氏征、克氏征、巴氏征阴性，肌张力正常，颈部淋巴结未见肿大，全身可见密集分布的粟粒样红色丘疹（图 1），直径1~2 mm左右，互不融合，压之褪色，无皮肤破溃糜烂，肢端凉，CRT 4 s。

辅助检查：当地医院检查血常规：白细胞计数9.8×10⁹/L，中性粒细胞百分比67.4%，血小板计数234×10⁹/L，血红蛋白112 g/L，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）3.55 mg/L。降钙素原（procaicitonin, PCT）：39.67 ng/mL。心肌损伤标志物：氨基末端脑利钠肽前体 > 35 000 pg/mL，余正常。生化：肝肾功能正常。入院时血常规：基本同前，但炎症指标明显增高：CRP 173.3 mg/L，PCT > 1 000 ng/mL，肝素结合蛋白：> 300 µg/L，细胞因子：IL-6 22 811.8 pg/mL，IL-10 14 953.3 pg/mL，IFN-γ 251.1 pg/mL。血沉67 mm/h。生化：肌酐138 µmol/L，铁蛋白1 438.9 µg/L。血气分析：pH 7.351，PaO₂ 105 mmHg，PaCO₂ 34.3 mmHg，Na⁺ 125 mmol/L，K⁺ 4.5 mmol/L，乳酸3.1 mmol/L，HCO₃^- 18.5 mmol/L，葡萄糖2.8 mmol/L。胸水常规：颜色血性，浑浊，李凡他实验+，有核细胞计数3 355×10⁶/L，多核比例96%，红细胞计数15 000×10⁶/L。胸水生化：总蛋白34.9 g/L，腺苷脱氨酶140.9 U/L，乳酸脱氢酶10 780 U/L，葡萄糖1 mmol/L。脑脊液常规、生化、培养无特殊。气道分泌物抗原检测：新冠病毒阳性，偏肺病毒阳性。胸部CT：双肺多发感染性病变，左肺为主，左侧胸腔积液伴左肺部分膨胀不全。头颅CT：未见明显异常。

入院后治疗过程：入院时中心静脉压6 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），床边超声下腔静脉变异率55%，无创心排量指数1.8 L/(min·m²)，外周血管阻力2 360 s/(cm²·m²)，予以美罗培南加利奈唑胺静滴抗感染治疗；第1小时分三次予以生理盐水60 mL/kg，上调血管活性药肾上腺素针至0.3 µg/(min·kg)静脉泵注，血压仍低，加去甲肾上腺素0.2 µg/(min·kg)，入院2 h左右血压和氧饱和度持续下降后，出现心跳呼吸骤停，立即予以胸外按压，气管插管人工呼吸机应用，1∶10 000肾上腺素0.1 mL/kg推注，抢救5 min后心搏恢复，有自主呼吸，呼吸机SIMV模式，FiO₂ 100%，PEEP 10 cmH₂O，VT 6 mL/kg，MAP 15 cmH₂O情况下，复查血气分析：pH 6.978，PaO₂ 30.2 mmHg，PaCO₂ 87.8 mmHg，Lac 5.7 mmol/L，HCO₃- 19.5 mmol/L，BE -16 mmol/L，葡萄糖11.4 mmol/L。氧合指数（OI）50。复查血常规，血小板计数11×10⁹/L; 凝血功能凝血酶原时间24 s、活化部分凝血活酶时间63 s、纤维蛋白原0.8 g/L、D-二聚体12 mg/L。予以输注血浆10 mL/kg。胸片提示双肺弥漫性渗出，白肺样表现。考虑急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），上调呼吸机参数，PEEP至15 cmH₂O，下调潮气量至5 mL/kg，氧饱和度85%左右，复苏成功后4 h再次复查血气，pH 7.101，PaO₂ 55 mmHg，PaCO₂ 64.3 mmHg，Na⁺ 135 mmol/L，K⁺ 4.2 mmol/L，乳酸6.7 mmol/L，BE -16 mmol/L，查床边心超提示心室收缩能力减低，心脏射血分数47%。逐步上调血管活性药肾上腺素针至0.3 µg/(min·kg)静脉泵注，去甲肾上腺素0.4 µg/(min·kg)，同时加垂体后叶素，0.0001 U/(min·kg)静脉泵注，考虑TSS导致ARDS和心功能衰竭，在呼吸机及多种血管活性药物应用5 h后血压仍低，乳酸仍进行性升高，立即启用V-A ECMO，半小时后成功建立ECMO，转速3 300 r/min，流速1.4 L/min^[6]。复查肌酐167 µmol/L，尿量0.34 mL/(kg·h)，肝脏肋下4 cm，存在急性肾损伤和容量负荷过重，进行CBP，连接在ECMO管路上，采用膜后泵前的持续静脉-静脉血液滤过（CVVH）模式、置换液选择前稀释^[7]，血流速度100 mL/min，超滤60 mL/h。4 h后血压缓慢上升，血压87/56 mmHg，复查血气有好转，pH 7.311，PaO₂ 94 mmHg，PaCO₂ 36.7 mmHg，乳酸3.8 mmol/L，BE -8.2 mmol/L。治疗过程中予以丙种球蛋白1 g/kg和甲基强的松龙10 mg/kg静滴一次控制炎症反应。采取头部亚低温，甘露醇和浓钠泵注降颅压。

入院后19 h，血压恢复正常，心率下降至102次/min，四肢逐渐转温，CRT缩短至2 s，尿量增多至1.6 mL/(kg·h)。复查血肌酐69 µmol/L。持续ECMO联合CBP 50 h后予以撤离。入院第3天头颅CT：脑灰白质境界欠清。2 d后头颅MRI平扫：脑萎缩征象；双侧侧脑室体后部白质、双侧小脑半球异常信。床边脑电图：持续性弥漫性高幅δ活动。入院第5天GCS评分12分，皮疹有所消退，血培养提示耐克林霉素的GAS生长，单用利奈唑胺抗感染。第7天出现脱皮（图 2），以头颈和四肢为主，部分糜烂。入院第8天炎症指标明显好转，血常规: 白细胞计数11.84×10⁹/L，中性粒细胞71%，血小板计数89×10⁹/L，血红蛋白95 g/L，CRP 1.7 mg/L。PCT 0.435 ng/mL。细胞因子：IL-6 279.6 pg/mL，IL-10 37.9 pg/mL。新冠病毒抗体：阴性。胸水常规：颜色淡血性，有核细胞423×10⁶/L，多核50%。生化：肝肾功能正常。心脏超声：心脏射血分数62%，无冠状动脉扩张。心肌酶谱：NT-proBNP 1 228.6 pg/mL，余正常。第10天肺部CT：肺炎伴左肺部分实变和坏死，左肺下叶多发囊腔形成，对照前片两肺实变明显改善，左侧胸腔积液较前吸收。复查凝血功能正常。转普通病房，1周后转至浙江大学医学院附属第一医院进行皮肤修复和脑康复治疗。最后诊断：中毒性休克综合征、脓毒性休克、ARDS、急性肾损伤、凝血功能障碍、脓毒性脑病、坏死性肺炎伴胸腔积液。

2 讨论

TSS是主要由SAg诱导T细胞过度增殖而诱发炎症风暴，导致难治性脓毒性休克和多脏器功能障碍^[8]。SAg绕过抗原提呈细胞的正常抗原加工，直接通过抗原提呈细胞上的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子与T细胞受体连锁，刺激T细胞增殖。大量T细胞增殖产生大量的细胞因子，即细胞因子风暴。侵袭性GAS感染患儿中TSS的发病率达33%，坏死性筋膜炎中TSS的发病率约为50%，但多达45%的链球菌TSS患者中并未发现侵入部位^[9]。临床表现常以高热为首发症状，约一半的患者会出现神志改变^[10]，约10%的患者会出现弥漫性猩红热样红斑。链球菌TSS大多在轻微创伤基础上，24~72 h发生坏死性筋膜炎。约占20%无软组织感染表现者，可表现为肺炎、心肌炎、心包炎、腹膜炎、胆囊炎、肝周围炎、盆腔炎性疾病或眼内炎^[11]。几乎所有患者都会在48~72 h内发生肾功能障碍。40%~50%的病例在出现低血压前发生血清肌酐浓度升高^[12]。低血压、肌红蛋白尿或血红蛋白尿（由于毒素诱导溶血）可进一步促进急性肾衰竭的发生。链球菌TSS血培养GAS阳性率约为60%^[13]。诊断标准^[14]：发热，皮疹（1周左右脱皮），低血压，包含至少2个器官受累。确诊：满足上述临床标准，并从无菌的部位分离出GAS。拟诊断为：满足上述标准，但未从无菌的部位分离出GAS。

该患儿以肺部炎症为首发表现，新冠病毒和偏肺病毒阳性，提示病毒是引起肺部感染的主要病原，后继发化脓性链球菌感染，出现高热、全身充血性皮疹、抽搐、难以纠正的休克及多脏器功能障碍（肾、肺、心、血液等），炎症指标明显增高，血培养GAS阳性，所以链球菌TSS诊断明确。TSS需要与川崎病休克综合征、儿童多系统炎症反应综合征（multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C）及巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome, MAS）进行鉴别。该患儿有发热、皮疹、球结膜充血、杨梅舌，血常规白细胞、CRP和血沉增高，后出现休克和脱皮，都符合川崎病休克综合征，但患儿炎症因子明显增高，血小板无进行性升高，心脏超声无冠状动脉扩张，基本可以排除；患儿新冠抗原阳性，炎症指标增高，血小板下降，出现多系统功能障碍，需要考虑MIS-C，但新冠病毒抗体阴性，冠状动脉无扩张，血培养GAS阳性，基本不考虑MIS-C；患儿发热，血小板、血色素下降，凝血功能异常，细胞因子增高，血清铁蛋白升高明显，纤维蛋白原下降，多器官功能障碍，需要考虑MAS，但无明显肝脾肿大，患儿经过抗炎和器官功能支持治疗可以很快改善，不支持MAS。

对于TSS的治疗原则^[15]：及时使用强有力抗菌素，经验性治疗原则：万古霉素+酶复合制剂/头孢吡肟/美罗培南+克林霉素。后根据药敏进行个体化治疗：克林霉素敏感：青霉素+克林霉素。克林霉素耐药：青霉素+利奈唑胺。GAS对β-内酰胺类抗生素非常敏感，采用青霉素单药治疗时并发症发生率和病死率较高，通常需要联合应用克林霉素，克林霉素可以抑制毒素释放，减少治疗后炎症反应的发生。其他治疗包括静脉用丙种球蛋白有助于增强机体免疫，抑制T细胞增殖，抑制TNF-α和IL-6等炎症细胞因子。早期激素治疗有利于抑制炎症风暴。TSS容易出现多脏器功能障碍，脏器保护和支持非常重要。该患儿入院后予以美罗培南加利奈唑胺抗感染，后出现休克经常规扩容和血管活性药物难以纠正，乳酸进一步增高，心功能进行性下降，肺部出现弥漫性水肿，呼吸机应用下氧合难以纠正，氧合指数OI超过40，达到ECMO治疗指征，并出现血肌酐升高、液体正平衡和无尿，立即予以ECMO和CBP联合治疗^[16]，通过V-A ECMO来替代心肺功能，采用高流量来改善微循环，通过CBP清除炎症因子、肌酐和水分，保持内环境稳定，24 h内病情明显改善，50 h就成功撤离ECMO和CBP。患儿因细胞因子风暴，出现全身皮肤剥脱和脓毒性脑病，虽然经过药物外涂保护皮肤，头部亚低温、降颅压等治疗还是出现皮肤糜烂和脑萎缩，但后经整形美容中心皮肤修复和康复科高压氧治疗逐步好转，最终皮肤无留下疤痕，神志完全转清。

TSS是阳性菌引起的感染性休克，起病呈爆发性，进展快，大部分在发病24 h内死亡，临床上对于高热、皮疹、炎症指标明显增高，难以纠正休克并出现多器官功能障碍的患儿，要考虑TSS可能性，早识别、积极纠正休克、及时控制感染和脏器功能支持和替代是救治成功的关键。

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