脓毒症是机体对感染的反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍^[1]。脓毒症在我国重症监护病房发生率约20.6%，90 d病死率更是高达35.5%，给人民健康、医疗资源带来巨大的负担^[2]。脓毒症相关凝血功能障碍（sepsis-induced coagulopathy，SIC）作为其中最常见的并发症，于2017年首次被提出，其诊断标准是针对脓毒症患者凝血功能紊乱的评分系统。评分系统纳入了国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、血小板计数（platelet count，PLT）和序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）^[3]。有多项研究提示SIC评分对脓毒症患者预后具有良好的预测价值^[4-5]。血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）具有保护内皮细胞、维持血管内稳态的重要作用^[6]。在脓毒症发生时, TM从受损的内皮细胞释放入血成为可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin, sTM）。研究表明sTM与脓毒症患者并发凝血障碍及发展预后密切相关^[7-8]。因此本研究旨在评估SIC评分联合sTM对脓毒症患者预后的预测价值。

本研究采用回顾性单中心观察研究方法，选取2021年4月至2024年4月在南京医科大学附属南京医院急诊科重症监护室收治的脓毒症患者。纳入标准：(1)年龄 > 18岁，临床资料完整；(2) 符合脓毒症3.0诊断标准。排除标准：(1)年龄 < 18岁；(2) 既往有血液系统疾病，恶性肿瘤病史，肝硬化、尿毒症病史；(3) 入院前1周服用过抗凝药物；(4) 大出血、失血性休克，需大量输血或使用止血药物。

伦理学：本研究符合医学伦理学标准，临床指标均获得患者或其直系亲属的知情授权，已通过南京医科大学附属南京医院伦理委员会批准（审批号：KY20230829-03）。

记录入组患者年龄、性别、身高及体重等基础临床资料；收集患者入院24 h内静脉血白细胞计数（white blood cell，WBC）、淋巴细胞计数（lymphocyte，LYM）、中性粒细胞计数（neutrophil，NEU）、血小板计数（platelet count，PLT）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原时间国际标准化比值(prothrombin time-international normalized ratio, PT-INR)、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、sTM等指标。同时计算患者入院24 h内SOFA、APACHE Ⅱ和SIC评分（SIC评分等于PT-INR、PLT和SOFA评分总和，其中PT-INR≤1.2记0分，PT-INR＞1.2记1分，PT-INR＞1.4记2分；PLT≥150×10⁹ /L记0分，PLT＜150×10⁹ /L记1分，PLT＜100×10⁹ /L记2分；SOFA评分＝0记0分，SOFA评分＝1记1分，SOFA评分＞2记2分）。

使用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。计量资料进行正态性检验，符合正态分布的数据用均值±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的数据用中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，并通过Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量用例数及百分比表示，并使用χ²检验进行比较。采用Logistic回归分析脓毒症患者死亡的独立危险因素。采用ROC曲线评价SIC评分对脓毒症患者30 d死亡的预测价值。相关性分析采用非正态分布变量的Spearman相关分析。以P＜0.05认为差异具有统计学意义。

本研究共选取脓毒症患者病例235例，排除23例，最终选取212病例纳入研究中，以住院30 d内是否死亡划分为两组，包括存活组124例、死亡组88例。两组患者在性别、年龄和BMI等基线指标比较差异无统计学意义（均P＞0.05），与存活组相比，死亡组患者的入院24 h PCT水平及APACHE Ⅱ评分更高，差异有统计学意义（均P＜0.05）(见表 1)。

死亡组患者的入院24 h内SIC评分及血清sTM水平显著高于存活组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）(见表 2)。

脓毒症患者的入院24 h内SIC评分及sTM水平均与APACHEⅡ评分呈正相关关系（SIC评分：r=0.482，P＜0.05；sTM：r=0.379，P＜0.05），见表 3。

以单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，是否生存作为因变量, 采用二分类Logistic回归分析模型进行统计, 结果显示，APACHE Ⅱ评分、PCT、sTM及SIC评分均是影响脓毒性患者短期预后的独立危险因素(均P＜0.05)，见表 4。

ROC曲线分析显示，脓毒症患者入院24 h SIC评分及sTM对其预后均有一定预测价值，两者ROC曲线下面积(area under ROC curve, AUC)分别为0.733、0.592，均低于APACHE Ⅱ评分，其中SIC的AUC接近于APACHEⅡ评分(0.755), 但SIC评分联合sTM对脓毒症患者28 d死亡预测价值大于APACHE Ⅱ评分, 其AUC为0.887, 敏感度为92.5%, 特异度为76.5%，见表 5、图 1。

注：SIC评分为脓毒症相关凝血功能障碍评分，sTM为可溶性血栓调节蛋白，PCT为降钙素原，APACHE Ⅱ评分为急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ 图 1 各指标预测脓毒症患者30 d死亡的ROC曲线 Fig 1 ROC curves for indicators predicting 30-day mortality in septic patients

图选项

脓毒症是导致患者死亡的最常见重症疾病之一，目前我国每年约有480万~610万例患者因脓毒症而住院治疗，脓毒症相关性病死率高达30%。凝血功能异常与脓毒症的发生发展密切相关，凝血-纤溶系统紊乱是脓毒症重要的病理生理基础之一^[9]。凝血功能障碍是脓毒症最常见的并发症之一，如果凝血功能障碍持续存在时，往往发展成为DIC，最终导致多器官衰竭。DIC已被证实是多器官功能障碍和病死率的独立预测因子。然后脓毒症相关DIC并无统一的诊断标准，并且DIC往往出现在脓毒症后期，其对脓毒症的治疗策略及预后评估具有一定的滞后性^[11]。而SIC近年来受到越来越多的关注，相比与各种DIC诊断标准，其评分系统更加简洁，能够及时获取并连续评分以动态评估预后，相关研究表明SIC可能是脓毒症患者病死率的良好预测因子^[12-13]。本研究也发现，脓毒症死亡组患者SIC评分明显高于存活组。以APACHEⅡ评分作为参考标准进行的相关性分析发现，SIC评分与APACHEⅡ评分呈正相关关系，即SIC评分越高，APACHEⅡ评分越高，脓毒症患者ICU住院期间预后越差，提示SIC评分增高是预测脓毒症患者病情危重及预后不良的可靠指标。

脓毒症的根本特征是机体反应失衡，包括炎症反应、内皮反应、凝血反应等失衡，而血管内皮损伤贯穿整个脓毒症过程^[14]。TM由血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞、造血祖细胞等多种细胞合成, 可在所有血管内皮细胞上表达, 是血管内皮细胞稳态的重要调节因子^[15]。脓毒症发生早期，内皮细胞受损，TM释放入血成为sTM, 而内皮细胞损伤后产生凝血酶增加、高凝状态、微血栓形成等一系列凝血失调反应^[16-17]。多项研究表明sTM可以作为脓毒症早期诊断和预后判断的新型生物学标志物^[18-19]。脓毒症发生时，血管内皮糖萼受损^[20]，sTM表达释放增加，代表了内源性凝血途径的发生，而SIC评分系统中的PT则代表了外源性凝血途径，因此SIC评分联合sTM水平可以同时从内外源凝血途径来反映机体凝血状态，两者结合可能更加精确的判断凝血失衡的程度，从而评估脓毒症患者的预后，这也是本研究的出发点之一。本研究中多因素Logistic回归分析方法发现，入ICU 24 h SIC评分、sTM、PCT及APACHEⅡ评分是脓毒症患者短期死亡的独立危险因素，且与其病情严重程度密切相关。利用ROC曲线进一步分析显示，在对脓毒症患者短期预后的预测价值方面，SIC评分与APACHEⅡ评分差距不大，SIC评分的最佳截断值为4.0分（敏感度77.5%，特异度63.5%），说明SIC评分对脓毒症患者短期预后具有良好的预测效能。与其他单一指标相比，本研究中SIC评分敏感度较高，与Ding等^[21]研究结果一致，该研究表明SIC评分标准可能过于敏感，容易会导致过度的抗凝治疗。因此，本研究以凝血功能障碍角度探索SIC评分联合sTM对脓毒症患者的预后评估价值，而实验也发现SIC评分联合sTM评估此类患者短期预后的AUC、敏感度及特异度均明显升高，可见SIC评分联合sTM有助于提高对脓毒症患者的病情判断及预后评估的准确性。

综上所述，脓毒症患者SIC评分、sTM水平与病情严重程度有关，对脓毒症患者的预后有一定预测价值，且两者联合检测有助于提高对脓毒症患者的病情判断及预后评估价值。当然，本研究仅为单中心回顾性研究，所纳入的病例数相对不足，存在一定的局限性，仍需进一步扩大研究规模，开展多中心、大样本研究进行验证，以期得出更准确的结论。而SIC相较于其他DIC诊断标准具有易获取性的优势，但本研究并没有动态进行SIC的评估从而深入探究其对于脓毒症的预后评估价值，后续需要通过进一步研究来验证。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明   郭磊：数据采集及整理、论文撰写；孙才智：研究指导、统计学分析及论文修改；秦海东：研究设计、论文修改及经费支持