重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)是常见的急危重症疾病之一，其特点是持续的多器官功能障碍综合征、全身炎症反应综合征^[1-2]。进一步可导致胰腺及其周围组织坏死，形成急性坏死性胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis，ANP）^[3]。ANP通常在疾病发作后第2至第3周出现，30%~40%的患者会继发感染，即感染性胰腺坏死（infectious pancreatic necrosis，IPN）^[4]。IPN常伴随着严重的临床后果，即使在现代重症监护下，IPN相关的病死率仍可高达40%^[5-6]。

胰腺坏死的程度与IPN的发生密切相关，坏死组织的感染与肠道菌群有显著关联。肠道菌群突破肠道屏障易位到坏死的胰腺组织导致IPN，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和肠球菌等^[5]是临床上常见的致病菌。

1 IPN的诊断

2006年瑞金医院急诊科提出IPN的早期诊断标准^[7]：①WBC升高达20×10⁹/L；②体温超过39℃或低于36℃持续48 h以上；③持续性心动过速或窦缓；④早期腹部症状缓解后，再次出现严重腹胀、腹部包块；⑤PCT持续大于5 μg/L；满足上述指标再合并下述指标之一则可以诊断为坏死感染。⑥腹部（CT或MRI）可见“气泡征”或细针穿刺为阳性；⑦舒张压可呈缓慢降低至达40~50 mmHg或收缩压迅速降低至低于90 mmHg；⑧前白蛋白＜150 mg/L；⑨排除外科黄疸后总胆红素持续升高。⑩呼吸性碱中毒。

在上述基础上，临床上可以通过以下方式诊断：①临床怀疑：包括发热、脓毒性标志物恶化、血培养阳性和（或）新发生的器官衰竭^[8]。②坏死组织细针穿刺进行培养或宏基因组学：75%~80%的阳性率^[9]。③放射学（CT或MRI）证实胰腺坏死组织内有“气泡”^[1]。

2 IPN发病机制 2.1 肠道菌群失调

肠道微生物群是指存在于宿主肠道中的大量微生物群落，包含数以万亿计的细菌、真菌、病毒及其他微生物。可以分为三种类型：有益菌群、机会致病菌群和致病菌群，这三类微生物之间通过相互依赖与拮抗作用维持动态平衡，维护宿主的正常生理功能^[10]。SAP与肠道菌群失衡相互影响，二者互为因果，形成恶性循环。一方面，肠道是SAP最早受损的器官之一，肠道菌群随之发生变化；另一方面，肠道菌群紊乱是SAP病情加重的关键因素。

SAP患者因微循环障碍可破坏肠道缺血、缺氧和肠动力减弱^[11-12]。治疗过程中的禁食、胃肠减压等虽然有助于减轻胰腺负担，但可能导致肠道营养缺乏，肠黏膜上皮萎缩甚至凋亡^[13]。同时，消化液的减少不仅破坏了肠道的化学屏障，也削弱了其化学杀菌作用，促进了致病菌的繁殖^{[12, 14]}。此外，广谱抗生素的使用可能抑制肠道菌群的生长，从而使肠道致病菌更容易繁殖^[11]。

SAP发展过程中肠道菌群的变化与疾病的严重程度密切相关^[15]。Zhu等^[16]研究则发现，SAP患者肠道中有益菌减少，有害菌增加。ANP患者入院时肠道微生物多样性明显变化，肠杆菌科丰度较高，但梭菌科和拟杆菌科丰度较低^[17]。ANP小鼠肠道微生物群结构明显失调，志贺氏菌和考拉杆菌属显著增加，而念珠菌显著减少^[18]。Nicholas收集IPN患者胰周感染组织样本，培养结果主要为粪肠球菌和屎肠球菌以及大肠杆菌^[19]。Tan等^[20]发现，SAP患者血浆内炎症因子的水平与肠道菌群呈相关性。

2.2 肠道屏障受损

人体肠道屏障系统包括肠道菌群、肠黏膜免疫系统和肠黏膜上皮^[11]。完整的肠道屏障在维护肠道正常生理功能中起到至关重要的作用。

研究显示ANP患者肠道黏液层的破坏、肠道通透性显著增加、肠道屏障功能障碍^[21-22]。Pan等^[23]发现SAP小鼠肠道上皮细胞紧密连接蛋白表达下调。SAP小鼠肠道潘氏细胞的减少和功能异常导致抗菌肽分泌减少，进一步削弱肠屏障的防御能力。SAP患者发病后肠黏膜缺血、再灌注损伤、胃肠动力障碍、肠道营养缺乏、免疫防御受损等均可导致肠道屏障功能障碍^[24]。

Treg/Th17平衡在维持肠屏障功能方面具有重要作用^[25]。急性胰腺炎最初表现为无菌性炎症，腺泡细胞损伤激活转录因子NF-κB^[26]，招募巨噬细胞和中性粒细胞至炎症部位^[27-28]。巨噬细胞作为主要的胰腺固有免疫细胞，通过激活损伤相关分子模式（DAMPs）启动免疫反应^[29]，并通过释放细胞因子激活适应性免疫^[30]。Glaubitz的研究显示，在SAP疾病后期，Treg活化可破坏十二指肠屏障，促进共生兼性致病菌向胰腺坏死部位的移位和定植^[31]。SAP患者肠道平衡被打破，变形菌丰度增加，可影响T细胞活性^[32]。

研究显示，发病早期肠道内产短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）细菌大量减少^[33]。在SAP小鼠饲料中添加SCFAs可恢复受损的小肠黏膜并降低全身内毒素水平^[34]。Pan等使用SCFAs治疗SAP小鼠，发现其在胰腺和结肠黏膜中能直接抑制NLRP3炎性小体的激活，缓解肠屏障损伤^[35-36]。

2.3 细菌易位

胰周坏死物感染的感染源问题一直存在争议。有研究提出，肠道损伤首先在结肠中发生，且损伤更为严重，可导致细菌易位^[37]。然而，Glaubitz发现胰腺坏死的细菌来源于十二指肠^[31]。尽管细菌进入胰腺的途径仍有争议，但目前文献支持了几种潜在机制，包括（1）经胰管反流；（2）肠系膜淋巴结的细菌易位；（3）经肠系膜静脉入侵^[38-39]。

在解剖结构上胰腺通过胰管与肠道相连，这种解剖关系为肠道微生物群向胰腺的迁移提供了通道，也构成了胰腺与肠道微生物群之间双向交流的基础^[38]。研究表明，肠道微生物群可以通过胰管迁移至胰腺。通过口服假长双歧杆菌两周后，在胰腺实质中发现了该细菌，可能由于其反流进入胰管^[40]。当胰腺发生局部炎症时，细菌可以通过反流进入胰管^[41]。而结扎胰管能够阻止细菌通过胰管进入胰腺^[31]。

在胰腺炎小鼠模型中，通过荧光标记菌株，证实了微生物从肠腔经淋巴迁移至胰腺及肠系膜淋巴结，随后在胰腺组织积累^[42]。吞噬细胞也可捕获肠腔细菌运送至肠系膜淋巴结^[43]。还有研究显示，结扎胸导管可减轻大鼠的肺损伤，但会加重肠道和胰腺的损伤。而胸导管引流可同时减轻大鼠肺、肠和胰腺的损伤^[44-45]。

有研究显示在大鼠SAP建模18 h后，微生物迁移至下腔静脉的发生率为40%^[46]。Li等^[47]发现，68.9%的SAP患者外周血中存在肠道细菌的DNA表达，且细菌检出率与患者病情的严重程度呈正相关。此外，Peng等^[48]在大鼠模型的外周血中检测到埃希氏菌属、志贺氏菌属、肠球菌属及肠杆菌科等多种细菌，提示这些细菌可能由肠道转移至循环系统及胰腺。菌血症已被确定为胰腺坏死感染进展及死亡的独立危险因素^[47]。

3 总结

现有研究表明，肠道菌群失调、肠道屏障功能障碍及细菌易位在IPN的发生和进展中起着重要作用。肠道菌群的组成变化与炎症反应、免疫调节以及胰腺损伤的严重程度密切相关。调控肠道菌群、保护肠道屏障功能和阻止肠道菌群易位可能是预防IPN的重要手段。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王国鑫、万红阳: 文章撰写; 闵婕: 文献收集、整理; 安源、陈培莉: 文献整理; 毛恩强、马丽: 论文指导、修改