2025, Vol. 34
布鲁氏菌病（Brucellosis，以下简称布病）是一种由需氧的革兰阴性菌布鲁氏杆菌引起的传染病，不仅对人类健康构成严重威胁，还对经济产生重大影响[1, 2]。根据世界卫生组织（WHO）的报告，每年记录的人类布病新病例超过五十万例[3]。随着流行病学变化，布病的地理分布逐渐扩展，尤其在亚洲和非洲的部分国家高发[4, 5]。根据国家统计局数据显示，2023年全国布病发病数达70 439例，较前几年有所上升[6]。布病的临床表现多样且缺乏特异性，常见症状包括发热、多汗、食欲减退、睾丸肿大、关节痛、皮疹及肝脾淋巴结肿大，其中发热和关节痛为主要表现[7-9]。由于症状的多样性，布病易发生误诊和漏诊，增加了早期诊断的难度[10]。目前，布病的诊断主要依赖于分子、病原学和血清学检查[11-12]。尽管相关技术有所进展，但其敏感度和特异度仍有待提高，尤其在高风险地区。布病的治疗常采用多西环素与链霉素（或庆大霉素）或多西环素与利福平联合治疗[1]，两药联用的治疗有效率可达80%以上[13]。然而，布病的早期诊断和治疗仍面临挑战，尤其在高风险人群和复杂病例中，传统的诊断方法敏感性和特异性有限。因此，进一步优化现有的诊断技术，提高其敏感度和特异度，同时探索更有效的治疗方案以提高治疗效果，仍是当前亟待解决的临床挑战。本研究通过回顾郑州大学第一附属医院收治的布病患者，分析其流行病学特征、临床症状、实验室检查结果和治疗方案，旨在通过分析不同病程患者的临床特征，为早期诊断和治疗提供更具体的参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究以2022年1月至2024年4月在郑州大学第一附属医院确诊并治疗的布病患者为研究对象，根据布病的诊断标准进行入组。
纳入标准：（1）符合布病临床诊断标准；（2）经血清学和（或）病原学检测确诊。排除标准：（1）合并其他严重疾病影响预后者；（2）资料不全或随访中断者[14]。
本研究符合医学伦理学标准，并经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准（伦理审批号：2024-KY-1148-002）。
1.2 临床特征数据收集通过电子病例及随访记录，收集患者以下信息：性别、年龄、民族、发病日期、职业、接触史、临床症状及体征、治疗方案及患者预后等。详细记录患者的临床症状，包括发热、寒颤、乏力、疼痛部位、腹泻、纳差、呕吐、体重变化、睡眠质量、皮疹、精神行为异常等。记录患者的肝大、脾大、淋巴结肿大、黄疸、阴囊肿大等体征。根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《布鲁氏菌病诊疗方案（2023年版）》将患者分为急性期组（3个月内）、亚急性期组（3~6个月内）和慢性期组（6个月以上）[15]。
1.3 实验室检查本研究收集了血常规中的白细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白计数及血小板计数等指标；收集C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、红细胞沉降率（ESR）等炎症指标；收集丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransfease, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）和白蛋白水平等肝功能指标。通过血培养、骨髓培养、脑脊液培养、脊椎穿刺及宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）检测等进行病原学检测；通过虎红平板凝集试验（rose bengal plate agglutination test, RBPT）及血清凝集试验（serum agglutination test, SAT）进行血清学检查。
1.4 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。通过Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较使用单因素方差分析（ANOVA）；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M(Q1, Q3)]进行描述，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。此外，三组之间的卡方检验，P值按照Bonferroni校正后的显著性水平来确定。当两两比较的次数为3次时，Bonferroni校正显著性水平为0.05/[3(3-1)/2]= 0.0167。
2 结果 2.1 布病患者的人口学特征本研究纳入了2022年1月至2024年4月在本院治疗的299例布病患者，其中男性190例（63.55%），女性109例（36.45%）。患者年龄中位数为53岁，其中46-60岁的中年患者占比最大，达到45.48%。大多数患者处于急性期，有204例（68.23%），亚急性期和慢性期患者分别有50例（16.72%）和45例（15.05%）。
布病在春夏季高发，2022年和2023年患病人数高达272例，其中2~7月有189例，占69.49%；秋冬季患病人数83例（30.51%）。职业分布显示，299例患者中农民患者最多，有197例（65.89%），学生有22例（7.36%）。此外，患者职业还包括个体经营者、工人等。299例布病患者中，有219例（73.24%）患者有牛羊养殖及接触史，20例（6.69%）患者有进食未煮熟的肉类及奶制品史，还有2例（0.67%）患者为接触了感染布病的人，见图 1。
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| A：患者不同年龄段分布（n=299）；B：不同分期性别分布（n=299）；C：患者季节分布（n=272）；D：患者职业分布；E：接触史分布 图 1 布病患者总体特征分布 |
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本研究分析了299例布病患者，结果显示发热为最常见症状，共有248例（82.94%）患者出现发热，且急性期、亚急性期和慢性期患者发热比例均很高。在248例发热患者中，高热是最常见表现，最高可高达41℃。关节痛和乏力分别影响143例（47.83%）和89例（29.77%）患者，慢性期患者乏力症状比例相对较少。其他常见症状包括寒颤、肌肉疼痛、头痛、纳差、体重下降、睡眠欠佳、脾大和淋巴结肿大。具体数据见表 1。
| 症状及体征（例，%） | 总体 | 急性期 | 亚急性期 | 慢性期 | χ2值 | P值 |
| (n=299) | (n=204) | (n=50) | (n=45) | |||
| 发热 | 248（82.94） | 175（85.78） | 40（80.00） | 33（73.33） | 4.408 | 0.110 |
| 关节痛 | 143（47.83） | 90（44.12） | 26（52.00） | 27（60.00） | 4.146 | 0.126 |
| 乏力 | 89（29.77） | 70（34.31） | 12（24.00） | 7（15.56）ab | 7.160 | 0.028 |
| 睡眠欠佳 | 85（28.43） | 59（28.92） | 13（26.00） | 13（28.89） | 0.174 | 0.917 |
| 纳差 | 83（27.76） | 66（32.35） | 9（18.00） | 8（17.78） | 6.757 | 0.034 |
| 淋巴结肿大 | 82（27.42） | 56（27.45） | 17（34.00） | 9（20.00） | 2.333 | 0.312 |
| 体重下降 | 76（25.42） | 54（26.47） | 16（32.00） | 6（13.33） | 4.728 | 0.094 |
| 脾大 | 73（24.41） | 50（24.51） | 13（26.00） | 10（22.22） | 0.186 | 0.911 |
| 头痛 | 64（21.40） | 48（23.53） | 6（12.00） | 10（22.22） | 3.194 | 0.202 |
| 寒战 | 53（17.73） | 46（22.55） | 4（8.00） | 3（6.67）a | 10.271 | 0.006 |
| 肌肉疼痛 | 40（13.38） | 27（13.24） | 7（14.00） | 6（13.33） | 0.020 | 0.990 |
| 注：a为慢性期与急性期相比P＜0.0167；b为慢性期与亚急性期相比P＜0.0167 | ||||||
299例布病患者中，有215例（71.91%）患者出现血红蛋白降低现象。白细胞、淋巴细胞和血小板数量异常的患者数量相近，其中白细胞增多和减少的患者分别有42例（14.05%）和55例（18.39%）；淋巴细胞增多和减少的患者分别有56例（18.73%）和41例（13.71%）；血小板增多和减少的患者分别有46例（15.38%）和49例（16.39%）。三系均降低患者共有22例（7.36%）。此外，246例（82.27%）患者的CRP升高，其中急性期有172例（84.31%），亚急性期和慢性期分别有43例（86.00%）和31例（68.89%），急性期患者CRP升高的比例显著高于慢性期（χ2=5.824，P=0.016）。ESR增快和PCT升高患者分别为169例（56.52%）和167例（55.85%）。IL-6升高的患者有84例（28.09%）。肝功能异常中，ALT和AST升高较为常见，且多见于急性期，分别有95例（46.57%）和85例（41.67%）。在ALT升高的患者中，急性期与亚急性期（χ2=6.951，P=0.008），急性期与慢性期（χ2=10.700，P=0.001）之间差异有统计学意义。AST升高的患者中，急性期与亚急性期之间差异也有统计学意义（χ2=6.606，P=0.010）。此外，有101例（33.78%）患者出现白蛋白降低，但在不同分期患者中差异无统计学意义。见表 2。
| 指标 | 总体 | 急性期 | 亚急性期 | 慢性期 | χ2值 | P值 |
| (n=299) | (n=204) | (n=50) | (n=45) | |||
| 血常规（例，%） | ||||||
| 白细胞增多 | 42（14.05） | 29（14.22） | 10（20.00） | 3（6.67） | 3.503 | 0.174 |
| 白细胞减少 | 55（18.39） | 42（20.59） | 6（12.00） | 7（15.56） | 2.258 | 0.323 |
| 淋巴细胞增多 | 56（18.73） | 41（20.10） | 9（18.00） | 6（13.33） | 1.129 | 0.569 |
| 淋巴细胞减少 | 41（13.71） | 29（14.22） | 8（16.00） | 4（8.89） | 1.150 | 0.563 |
| 血红蛋白升高 | 1（0.33） | 0（0.00） | 1（2.00） | 0（0.00） | 4.997 | 0.082 |
| 血红蛋白降低 | 215（71.91） | 149（73.04） | 33（66.00） | 33（73.33） | 1.038 | 0.595 |
| 血小板增多 | 46（15.38） | 34（16.67） | 7（14.00） | 5（11.11） | 0.963 | 0.618 |
| 血小板减少 | 49（16.39） | 38（18.63） | 6（12.00） | 5（11.11） | 2.364 | 0.307 |
| 三系均降低 | 22（7.36） | 18（8.82） | 2（4.00） | 2（4.44） | 2.030 | 0.362 |
| 炎症指标（例，%） | ||||||
| CRP升高 | 246（82.27） | 172（84.31） | 43（86.00） | 31（68.89）b | 6.586 | 0.037 |
| PCT升高 | 167（55.85） | 120（58.82） | 28（56.00） | 19（42.22） | 4.121 | 0.127 |
| IL-6升高 | 84（28.09） | 67（32.84） | 8（16.00） | 9（20.00） | 7.357 | 0.025 |
| ESR增快 | 169（56.52） | 116（56.86） | 28（56.00） | 25（55.56） | 0.032 | 0.984 |
| 肝功能（例，%） | ||||||
| ALT升高 | 117（39.13） | 95（46.57） | 13（26.00）a | 9（20.00）b | 15.272 | ＜0.001 |
| AST升高 | 107（35.79） | 85（41.67） | 11（22.00）a | 11（24.44） | 9.724 | 0.008 |
| 白蛋白降低 | 101（33.78） | 76（37.25） | 14（28.00） | 11（24.44） | 3.601 | 0.165 |
| 注：CRP为C反应蛋白，PCT为降钙素原，IL-6为白细胞介素-6，ESR为红细胞沉降率，ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为天门冬氨酸氨基转移酶；a为亚急性期与急性期相比P＜0.0167；b为慢性期与急性期相比P＜0.0167 | ||||||
临床确诊布病病例需要进行病原学和血清学检查，统计结果见表 3。病原学检查中，87例（29.10%）患者呈血培养阳性，其中检查总人数166例，总阳性率为52.41%，急性期阳性率显著高于慢性期（χ2=8.265，P=0.004）。51例（17.06%）患者mNGS阳性，检查总人数为57例，阳性率为89.47%。此外，14例（4.68%）骨髓培养阳性，检查总人数为28例，阳性率50.00%；10例（3.34%）脑脊液阳性，检查总人数为29例，阳性率34.48%；8例（2.68%）脊柱穿刺阳性，检查总人数为15例，阳性率53.33%。血清学检查阳性率较高，RBPT阳性患者148例（49.50%），检查总人数为154例，阳性率96.10%；SAT阳性患者192例（64.21%），检查总人数为194例，阳性率98.97%。血清学检查的阳性率显著高于病原学检查，但是病原学检查中，mNGS检测的阳性率较为突出。
| 病原学及血清学 | 急性期 | 亚急性期 | 慢性期 | χ2值 | P值 |
| 病原学（阳性率，阳性人数/检查总人数） | |||||
| 血培养阳性 | 56.25（72/128） | 39.13（9/23） | 40.00（6/15）a | 12.202 | 0.002 |
| 骨髓培养阳性 | 52.17（12/23） | 25.00（1/4） | 100.00（1/1） | 2.075 | 0.354 |
| 脑脊液阳性 | 31.58（6/19） | 25.00（1/4） | 50.00（3/6） | 1.919 | 0.383 |
| 脊柱穿刺阳性 | 57.14（4/7） | 33.33（1/3） | 60.00（3/5） | 3.241 | 0.198 |
| mNGS阳性 | 86.49（32/37） | 100.00（7/7） | 92.31（12/13） | 3.539 | 0.170 |
| 血清学（阳性率，阳性人数/检查总人数） | |||||
| RBPT阳性 | 95.33（102/107） | 96.30（26/27） | 100.00（20/20） | 0.606 | 0.739 |
| SAT阳性 | 99.22（128/129） | 97.37（37/38） | 100.00（27/27） | 2.623 | 0.269 |
| 注：RBPT为虎红平板凝集试验，SAT为血清凝集试验，mNGS宏基因二代测序，；a为慢性期与急性期相比P＜0.0167 | |||||
在本院治疗的299例布病患者中，笔者根据《布鲁菌病诊疗专家共识》[14]，为患者制定了个性化的抗生素治疗方案。大多数患者采用“多西环素+利福平”的二联疗法，其它二联药物如“多西环素+左氧氟沙星”、“多西环素+头孢曲松”等的治疗方案也应用于布病的治疗，二联用药病例数达到142例（47.49%）。二联用药的患者中，急性期患者的比例显著高于慢性期（χ2=7.031，P=0.008）。对于部分病情较为复杂或对二联疗法反应不佳的患者，在原有二联疗法的基础上添加了莫西沙星、头孢克肟或依替米星等药物，实施三联强化抗感染治疗，该治疗方案的病例数达到149例（49.83%）。少数患者采用了四联用药方案，病例数达到8例（2.68%）。经治疗，299例布病患者的治愈率达到75.25%，治疗总有效率达到97.66%，见表 4。
| 项目 | 总体 | 急性期 | 亚急性期 | 慢性期 | χ2值 | P值 |
| (n=299) | (n=204) | (n=50) | (n=45) | |||
| 用药方案（例，%） | ||||||
| 二联用药 | 142（47.49） | 108（52.94） | 20（40.00） | 14（31.11）a | 8.397 | 0.015 |
| 三联用药 | 149（49.83） | 92（45.10） | 29（58.00） | 28（62.22） | 5.926 | 0.052 |
| 四联用药 | 8（2.68） | 4（1.96） | 1（2.00） | 3（6.67） | 3.241 | 0.198 |
| 患者预后（例，%） | ||||||
| 治愈 | 225（75.25） | 171（83.82） | 38（76.00） | 16（35.56）ab | 46.138 | ＜0.001 |
| 好转 | 67（22.41） | 29（14.22） | 9（18.00） | 29（64.44）ab | 54.168 | ＜0.001 |
| 转慢性 | 7（2.34） | 4（1.96） | 3（6.00） | 0（0.00） | 4.136 | 0.126 |
| 注：a为慢性期与急性期相比P＜0.0167；b为慢性期与亚急性期相比P＜0.0167 | ||||||
本研究还发现急性期患者的治愈率（83.82%）显著高于慢性期（35.56%），差异具有统计学意义（χ2=45.933，P＜0.001），亚急性期患者的治愈率（76.00%）也显著高于慢性期（χ2=15.792，P＜0.001）。mNGS检测阳性的患者与其他阳性患者相比，患者预后更好，差异具有统计学意义（χ2=4.012，P=0.045）。然而，应用二联药物、三联药物和四联药物的患者预后差异无统计学意义。
3 讨论布病由布鲁氏菌引发，是一种人畜共患传染病，在我国北方地区流行。本研究分析发现布病多发生在中年男性和农民中，且与牲畜接触频率和季节相关，春夏季多发，可能是由于北方地区牲畜繁殖季节多为春夏季，患者为牲畜接生或接触流产物等导致[16-18]。此结果与其他地区的研究结果一致[19-20]。
布病患者的临床症状呈多样化，主要表现为发热、关节痛和乏力，部分患者还有寒颤、肌肉疼痛等症状。实验室检查发现，急性期患者的炎症指标如CRP和IL-6升高现象更为明显，而PCT升高和ESR增快在急性期、亚急性期和慢性期三组间比较差异无统计学意义，对布病急性期感染的提示意义不大。此外，急性期患者出现肝功能异常的现象也更为突出，表明肝功能异常也是急性期的特征之一。这些发现与国内其他地区的研究结果一致[21, 22]。
在病原学检查中，血培养阳性率显著受到急性期患者的影响，急性期患者的阳性率明显高于慢性期，这提示急性期患者的病原负荷较高。因此，病原学检查对急性期患者具有重要诊断价值，但在慢性期患者中可能存在局限性[23]。此外，其他病原学检测方法如骨髓培养、脑脊液培养和脊柱穿刺的阳性率较低，可能与患者病程、采样部位及检测方法的局限性相关。血清学检测，尤其是RBPT和SAT，表现出较高的阳性率，证明其在布病筛查中的有效性。然而，尽管血清学检查的阳性率普遍高于病原学检查，但其特异度和敏感度仍存在一定局限性。与之相比，mNGS在病原学检测中的阳性率较为突出，显示出其在布病诊断中的高敏感性。这表明，mNGS能够识别多种病原菌，尤其在临床表现不典型或传统检测未能明确诊断的情况下，提供了更为准确的诊断依据[24]。此外，本研究发现，mNGS阳性患者的治愈率高达86.27%，显著高于总体治愈率，提示mNGS的及时诊断可能有助于提高治疗效果。mNGS技术在布病病原体分型中的应用，尤其在急性期患者的诊断和治疗中，具有重要意义。
本院确诊的布病患者主要采用“利福平+多西环素”的二联用药方案，必要时辅以其他抗生素进行三联或四联强化治疗。绝大多数患者在经过抗生素联合治疗后均表现出良好的治疗效果，且不同治疗方案之间的疗效差异无统计学意义，说明这些治疗方案均具有显著的疗效。
综上所述，布鲁氏菌病在春夏季较为常见，特别是在农民及有牛羊接触史的人群中。由于布病的临床症状多样且缺乏特异性，医生在诊断时需要提高警惕，尤其在高风险人群中。对于出现发热、乏力、关节痛、炎症指标及肝功能异常的患者，特别是有牛羊接触史的个体，应及时开展mNGS检测、病原学和血清学检查，以避免误诊和漏诊。确诊后，应尽早开始“多西环素+利福平”的二联疗法进行治疗，控制病情进展，减少复发和传播风险。本研究为布病的早期诊断和治疗提供了临床参考，能够帮助改善布病的诊疗流程，降低误诊率，提升治愈率，为公共卫生安全提供更有力的保障。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 朱桂英、王春雨：研究设计、数据整理、统计分析、文章撰写；袁丁、张岩：论文修改；段国宇、孙昌华、车璐、余言午、徐志高、郭建军、闫改勤、陈继红、张蕾蕾：病例收集和汇总、工作支持；高艳霞：研究设计、论文修改、经费支持
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