敌草快（diquat，DQ）属于联吡啶类除草剂。近年来，随着百草枯（paraquat，PQ）被禁用，急性DQ中毒案例数量显著增加。流行病学显示，我国急性DQ中毒病死率在农药中毒病例中居第2位^[1]。由于缺乏特效解毒药、病程迁延且治疗费用高昂，DQ中毒已成为当前急诊医学领域面临的重大挑战之一。《急性敌草快中毒诊断与治疗专家共识（2020）》（以下简称《共识》）为我国急性DQ中毒诊治提供了重要指导^[2]。随着DQ中毒相关研究的快速积累，其毒代动力学特征和血液净化治疗策略成为临床关注的核心问题。本文结合国内外最新研究进展，重点围绕DQ的毒代动力学特点及血液净化干预方案展开系统分析，旨在为优化临床救治提供理论依据和实践参考。

1 急性DQ中毒的毒代动力学 1.1 吸收

毒物吸收与暴露途径有关，DQ可通过消化道、呼吸道、皮肤黏膜或眼睛等途径吸收，肌肉注射、阴道注射或静脉注射等途径也有案例报道^[2-4]。消化道暴露是临床急性DQ中毒最常见途径，主要通过扩散途径在胃和小肠吸收^[5]。DQ体内吸收迅速，大鼠灌胃染毒后5 min血液中即可检出^[6]。DQ在体内吸收受胃肠道吸收率影响，DQ带正电荷且易溶于水，导致其胃肠黏膜吸收不良，犬在染毒（12 μg/kg，口服）6 h内胃肠道吸收率为10 % ~20 % ^[7]，然而，随着染毒剂量增加，DQ对胃肠道黏膜的化学腐蚀作用会导致黏膜屏障功能受损^[8]，此时胃肠道DQ吸收率会随之增加，进而表现为DQ血浆峰浓度时间提前及体内毒物总负荷量超比例增大；值得注意的是，胃肠组织对DQ的吸收未见“饱和”现象^[9]；此外，胃肠道吸收率也受饱食、肠道菌群等因素影响^[5]。受患者就诊时间影响，目前推测人体DQ血浆峰浓度时间在服药3 h以内^[10]，关于DQ在人体吸收过程仍需进一步研究。

DQ在农业生产中主要以水喷雾和粉尘的形式使用，理论上呼吸道暴露是临床常见中毒途径，但由于吸入量少、吸收慢、吸收率低，且症状不明显，临床吸入DQ中毒案例鲜有报道^{[7, 11]}。DQ经大鼠气管内染毒后1 h吸收率为50 % ^[12]。其吸收速率呈先快后慢的趋势，且不随给药剂量的增加而变化^[13]。

DQ通过完整皮肤吸收率很低（0.3 %），仅当皮肤广泛受损时DQ吸收率可增加至3.8 %^{[2, 14-15]}。研究发现DQ通过皮肤吸收速度很慢，24 h内通过皮肤的总吸收量为0.47 % ~1.22 %^[16]。但由于皮肤厚度和血管丰富度不同，不同部位皮肤毒物吸收率不同，对于皮肤柔软且血管丰富的部位（如会阴部），即使皮肤完整，接触DQ后仍可导致全身毒性^[17]。DQ皮肤吸收率随给药浓度增加而变化^[14]。

1.2 分布

较短的血浆峰浓度时间和较大的表观分布容积（129~260 L/kg）提示DQ在体内分布迅速且广泛^[9]。胃肠道不仅是DQ主要吸收器官，同时也是主要贮存器官，具有浓度高、分布时间长特点。胃和肠道各段DQ分布情况不同，其中胃和各段小肠组织（十二指肠、空肠、回肠）在染毒后15 min至1 h浓度最高，结肠组织在染毒后3 h浓度最高，且在在染毒后36 h消化道各段组织中仍有较高浓度DQ^[9]。肾脏是高度血管化器官，也是DQ主要排泄器官，肾组织DQ浓度仅次于胃肠道组织，此外，DQ在肺脏、肝脏、心脏、脾脏、骨骼肌组织均有分布 ^{[6, 18-19]}，甚至在患者急性中毒143 h后这些脏器中仍可检测出微量DQ残留^[20]。DQ可以穿过血脑屏障和胎盘屏障，且在脑组织、脑脊液和胎盘、羊水、胎儿体内可检测出较高浓度DQ^[21-24]，目前其穿过血脑屏障和胎盘屏障的机制尚不明确。与PQ中毒不同，由于DQ不符合肺多胺摄取系统底物结构要求，在肺内无长时间富积现象^{[5-6, 25]}。

1.3 代谢

DQ在体内可代谢为DQ-单吡啶酮（diquat-monpyridone，DQ-M）和DQ-双吡啶酮（diquat-dipyridone，DQ-D）^[26-27]。其中DQ-M的血浆峰浓度时间（T_max=0.5 h）与DQ（T_max=0.6 h）相近，而DQ-D的血浆峰浓度时间（T_max=1.6 h）明显晚于DQ和DQ-M，且DQ-D在体内最大浓度是DQ-M的5.2倍，这表明DQ-M是DQ初级代谢产物，DQ在体内可迅速转化为DQ-M，随后进一步代谢为DQ-D，而DQ-D是DQ的主要最终代谢产物^[28]。DQ在体内代谢过程是一种解毒机制，DQ-M的毒性明显小于DQ，因此促进DQ的代谢过程被认为是DQ中毒救治的潜在方向之一。DQ在体内代谢过程主要受肝脏中细胞色素P450酶调节^[5]，同时醛氧化酶（aldehyde oxidase，AOX）作为一种非细胞色素P450酶也参与DQ向DQ-M的转化^[29]。此外，肠道菌群可能在DQ的代谢中也发挥一定作用^{[2, 5]}，但具体机制仍需进一步研究。

1.4 排泄

DQ的排泄途径与染毒方式密切相关。经消化道途径暴露时，由于吸收率较低，约90 %~95 %的DQ在24 h内以原型和代谢物（DQ-M和DQ-D）形式通过粪便排出；约5 %~10 % DQ吸收入血后主要以原型及代谢物（DQ-M和DQ-D）形式通过肾脏由尿液排出，其中部分DQ可通过肝肠循环重新进入消化道，最终由粪便排出^{[2, 5]}。胃肠道是DQ中毒的主要靶器官，麻痹性肠梗阻发病率远比急性PQ中毒常见，也是其预后不良的指佂之一^[30]，一旦出现，将大大延缓肠道DQ排泄并持续吸收入血，而对出现麻痹性肠梗阻后DQ吸收代谢所知甚少。DQ在体内排泄缓慢，在大鼠体内清除半衰期约为13.1~17.5 h，且清除半衰期不随给药剂量增加而变化；DQ-M、DQ-D清除半衰期分别约为25.1 h和8.2 h^{[9, 28]}。在人体内大部分吸收入血DQ在服药后48~72 h可从尿液排出^[10]。但当肾功能受损后，肾脏对DQ清除效率下降，DQ清除半衰期将延长。经肌肉注射、静脉注射、阴道注射或皮下注射途径暴露时，DQ主要吸收入血经肾脏由尿液排出^[31]。

2 急性DQ中毒血液净化策略

关于DQ毒代动力学多基于动物试验及临床观察和推测，在DQ吸收入血未达峰分布到组织之前给予清除理论上应能取得较好效果。血液净化在DQ中毒救治中主要针对3个方面：清除毒物、稳定内环境和肾脏功能替代^[2]。根据毒代动力学特征，本文提出DQ中毒血液净化策略应遵循以下原则：早期积极、联合、个体化、动态监测与评估。

表观分布容积是评估急性中毒时是否采取血液净化清除毒物的首要毒代动力学参考指标^[32]。DQ是一种带正电荷的亲水性极性物质，具有较大表观分布容积（> 1.0 L/kg），理论上似乎不适宜采用血液净化治疗。但已有文献报道和临床实践均提示血液净化治疗可能对于急性DQ中毒救治存在获益。

2.1 血液灌流

血液灌流（hemoperfusion, HP）是DQ中毒广泛应用的首选血液净化方法，HP的清除效果与灌流器中吸附材料有关^[33]。目前市场主要有活性炭、中性大孔吸附树脂或碳化树脂等吸附材料，可清除中小分子水溶性物质、脂溶性物质及高血浆蛋白结合的物质。研究发现，活性炭灌流器能有效清除血浆DQ，而Amberlite^TM XAD-4树脂灌流器清除效果欠佳^[20]。此外，HA灌流器（珠海健帆生物科技有限公司）采用的聚苯乙烯中性大孔树脂作为吸附材料，对分子结构中有亲脂疏水基团（如带苯环或环状结构）的目标物质具有相对特异的吸附性能，在DQ清除方面表现出显著优势。动物实验显示，DQ染毒犬（30 mg/kg，静脉注射）在早期接受HP（HA灌流器）治疗后，其血液及各脏器中DQ浓度显著低于对照组^[34]。临床研究也证实，DQ中毒患者在接受HP（HA330灌流器）治疗后，血液中DQ浓度明显降低，血浆DQ清除率可达(42.9±21.1)%^[10]。DQ具有较短的血浆峰浓度时间和较大的表观分布容积，其毒代动力学特点决定早期干预的重要性。大鼠DQ血浆峰浓度时间为0.25~0.85 h^[9]；人体DQ血浆峰浓度时间在服药3 h以内^[10]。在毒物吸收入血未达峰分布到组织之前进行HP，可有效降低DQ血浆峰浓度及组织浓度，提高DQ中毒救治成功率。《共识》推荐在毒物暴露2~4 h内开展血液净化治疗。但考虑患者就诊或转诊需要时间，对于超过此时间窗的患者，根据毒代动力学特点，结合服毒量、实验室检查和毒物检测结果，评估或确定血液中DQ浓度仍较高者，仍应尽快行HP清除毒物。DQ较长半衰期提示单一、单次HP难以达到有效清除DQ的效果。强化HP是指通过延长单次治疗时间、增加治疗频率等方式，提升对毒物的清除效率。查阅文献发现，“3-2-1-1”HP治疗方案（2 h/次，即第1天行3次HP，第2天2次，第3天1次，第4天1次）、连续进行5次HP（2 h/次，共10 h）、或6~8 h/次HP（2 h/次, 以血浆DQ浓度为目标导向，直至血浆DQ浓度降至较低浓度停止）等血液净化方式均可使患者获益^{[10, 35-36]}。此外，肾脏和胃肠道是DQ中毒的主要靶器官，当患者出现急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）或麻痹性肠梗阻时，将大大延缓DQ排泄并促进其持续吸收入血，导致胃肠道吸收率可能远超通常认为的5%~10%^[37]，同时血浆半衰期明显延长，造成DQ体内持续蓄积。在此情况下，清除血液DQ的策略更应积极，疗程可能更长，以清除血液DQ为目的净化方法，应在监测血浆DQ浓度指导下，强调个体化应用，必要时联合肾脏替代治疗。

2.2 肾脏替代治疗

血液透析（hemodialysis, HD）和连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）是急性DQ中毒常用的肾脏替代治疗方式，常与HP联合应用。DQ在体内主要以阳离子形式存在，相对分子质量为184.24，且与血浆蛋白结合率低，因此可以被HD和CRRT清除。HD对DQ清除疗效有限，两次HD治疗（共11.5 h）仅可清除0.84 mg DQ，占机体总含量很小部分，难以显著降低毒物负荷^[38]。笔者通过检测超滤液证实CRRT可清除DQ及其代谢物（DQ-M和DQ-D），但关于CRRT对DQ清除疗效尚无文献报道。AKI启动肾脏替代治疗时机目前尚存在争议，中国急性肾损伤临床实践指南不推荐早期启动肾脏替代治疗^[39]。但考虑急性DQ中毒患者更易发生无尿型急性肾衰竭，导致DQ半衰期延长，加重机体损伤。因此急性DQ中毒合并AKI患者应用肾脏替代治疗的指征更为宽泛，治疗策略也应更为积极。《共识》推荐肾功能下降至AKI分级1级[血清肌酐7 d内升高达基础值1.5~1.9倍或48 h内上升≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)；尿量 < 0.5 mL/(kg·h)持续6~12 h]时，建议开始肾脏替代治疗^[2]，DQ的氧化还原电位（E 0）为-349 mv，相较PQ更为不稳定^[40]，对肾小管组织更容易造成过氧化损伤，一旦出现尿量和肌酐的改变说明肾损伤已变得严重，也会迟滞DQ排泄，如此指佂似乎有些保守。连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）是CRRT常见模式之一。由于DQ在体内再分配力学影响，HP治疗后不久，血浆DQ浓度便出现反弹上升^[10]。CVVH通过提供连续的DQ清除可防止浓度反弹，并有助于纠正内环境紊乱，清除炎症介质。临床研究证实，相较于单独HP治疗，HP联合CVVH能更有效清除体内DQ^[41]。早期强化HP联合CVVH（HP：2 h/次，连续5次；CVVH：≥12 h/d，连续3 d）可有效抑制全身炎症反应，减轻肾、肝、肺等器官损伤，提高DQ中毒患者存活时间^[36]，也有报道HP联合HD治疗可减轻炎症反应，提高治疗效果^[42]。血液透析在稳定内环境和肾脏功能替代方面是HP不具备的，尽管HP联合HD的临床疗效尚存在争议^[43]，考虑DQ肾损伤特点，两者早期联合应用似乎是合理的。

2.3 血浆置换（plasma exchange, PE）

PE基于血浆分离和替换原理，主要清除血液中的中、大分子物质或与血浆蛋白结合物质。结合DQ理化性质，PE对DQ清除效果甚微。但最新临床研究发现，分步血浆分离吸附（FPSA）联合CVVH能有效降低急性联吡啶类除草剂患者血清细胞因子水平，在提高患者存活率的同时减少相关不良事件发生^[44]，为急性DQ中毒血液净化治疗提供新的选择。

3 血液净化疗效评估

血液净化清除疗效可通过检测灌流器或净化废液中DQ含量直接评估，或通过血浆清除率间接评估。目前由于技术条件限制尚无法通过洗脱获取灌流器所吸附DQ量，HP对DQ清除疗效只能依靠血浆清除率来间接评估，然而这种方法受毒代动力学影响，其评估价值仍存在争议^[10]。除HP外，HD、PE和CVVH均可通过检测净化废液中DQ含量直接评估。目前关于PE和CVVH对DQ的清除疗效尚无文献报道。

血液净化临床疗效是评估患者是否真正获益的关键依据，可通过临床症状、实验室参数及预后（如生存时间、生存率等）等指标综合评估。虽然现有的研究证实血液净化对DQ清除疗效显著，但其临床疗效评估是一个复杂且综合的过程，还需紧密结合病情分级，全面考量患者具体情况（如中毒剂量、血浆毒物浓度）、各项临床指标及预后等因素。DQ中毒病情分级分为：轻度中毒（摄入 < 1 g敌草快阳离子，即20 %商品 < 9.35 mL）、中度至重度中毒（摄入1~12 g敌草快阳离子，即20%商品9.35~112.20 mL）和暴发性中毒（摄入＞12 g敌草快阳离A子，如20%商品＞112.20 mL）^[2]，现在更多的临床观察发现上述分级似乎不支持预后判断，而WHO认为其致死量在6~12 g^[45]。多项研究证实，中毒剂量与初始血浆浓度是影响预后的独立危险因素，当中毒剂量＞45 mL（或初始血浆浓度＞1.05 μg/mL）时，患者病死率显著升高且预后不良^[46-48]。值得深思的是，血液净化的临床疗效可能也存在像PQ中毒那样明确的阈值效应，当PQ血液浓度任何时间超过3 mg/L，无论采取何种血液净化方法很少存活^[49]，是否DQ中毒也存在当毒物负荷超过一定限度，如暴发性中毒，即使采用早期、强化、联合的血液净化治疗策略也难以逆转病程进展，改善预后，而其阈值尚不明确。这一观察促使我们需要重新审视血液净化在DQ中毒患者中的临床应用价值，而关于相关临界值的确定仍需更多临床数据支持和验证。

总之，DQ因其理化性质具有更强的氧化还原活性，暴露剂量差异使其临床表现更加复杂多样，消化道和肾损伤的显著特征会严重影响其吸收和排泄等毒代动力学参数，早期积极行HP和CRRT联合应用是合理的，在DQ达峰前强化清除，有利于减轻损伤，动态监测血液DQ浓度指导应用将更为科学。

4 未来研究方向与展望

DQ中毒的治疗仍面临诸多挑战，探寻毒代动力学特征和优化血液净化策略是未来研究方向之一。DQ在人体毒代动力学研究较少，了解DQ在人体吸收与分布规律、代谢与清除机制有助于优化DQ中毒的干预时机和治疗策略。在缺乏特效解毒剂的情况下，血液净化是DQ中毒救治的关键手段。结合国内外研究现状，HP清除DQ的作用已基本达成共识，在DQ吸收入血未达峰分布到组织之前给予强化HP，具体方法和吸附材料选择仍需进一步优化，适时联合CRRT指征及疗程尚需多中心临床研究观察，形成规范化流程。未来研究仍应基于毒代动力学，着重探寻最佳净化模式、优化治疗时间窗、研发新型吸附材料、制定个体化治疗策略，并客观审视血液净化获益-风险/投入比，以期提高DQ中毒临床救治成功率。

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