2025, Vol. 34
2. 江苏省中医药研究院急重症医学科，南京 210028
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常见消化系统急症之一，随着人们生活水平的提升及饮食习惯的改变，AP的发病率呈逐年升高的趋势[1]。AP并非仅限于胰腺这一单一器官的疾病，而是常常导致多个器官出现暂时性或持续性功能障碍，甚至衰竭[2]。AP患者中有14.1%的患者会出现器官功能的损伤，其中有近一半的患者为超过48 h的持续性器官功能损伤（persistent organ failure，POF），这也是重症急性胰腺炎最重要的诊断因素[3]。而随着病情严重程度的增加，AP病死率高达20%[4]。
早期积极的液体复苏是AP治疗的基石，补液可以纠正血液浓缩，改善胰腺的灌注；研究表明，在轻症胰腺炎患者中，早期积极液体复苏[20 mL/kg负荷量，3 mL/(kg·h)维持量]临床改善率更高[5]。但也有研究表明[6, 7]，给予过多的液体并不能改善临床结果，甚至导致液体过负荷的风险增加[8]。除了血液浓缩引发胰腺缺血低灌注，剧烈的全身炎症反应也是AP早期的临床特征，导致器官功能损伤，甚至死亡[9]。因此在AP早期进行液体复苏、降低全身炎症反应等治疗，可降低器官功能损伤发生率和病死率。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，可抑制炎症反应，减少器官损伤[10]。一项回顾性研究分析显示，AP患者使用乌司他丁后临床症状、器官功能明显改善，住院病死率显著降低[11]。因此，本研究比较早期限制性液体复苏联合乌司他丁与单纯限制性液体复苏及常规治疗对AP患者预后的影响。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为单中心、随机、对照研究，纳入2023年4月1日至2024年3月16日入住江苏省中西医结合医院急重症医学科的急性胰腺炎患者，纳入的患者符合以下标准：①年龄≥18岁；②符合急性胰腺炎诊断标准（典型的上腹痛、血清淀粉酶和/或脂肪酶高于正常上限的3倍、影像学提示胰腺炎表现，三项符合其中两项及以上）；③从疼痛开始到急诊就诊时间＜24 h。就诊时已符合中重度或者重度胰腺炎的患者、既往有心力衰竭的病史（纽约心脏协会NYHA分级II级及以上）、未控制的高血压、高钠血症、低钠血症、高钾血症、高钙血症、预期寿命小于1年、慢性胰腺炎、慢性肾功能衰竭或失代偿性肝硬化的患者被排除。
本研究已通过医院伦理委员会的批准，批件号：2023-LWKY-008。
1.2 治疗方法乌司他丁联合限制性液体复苏组：入组后立即给予乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司；国药准字H20040506；2 mL：10万单位）20万单位，每日2次，每次需要在1~2 h内滴注完成，连续治疗7 d。液体复苏方案：先给予20 mL/kg平衡盐溶液进行液体输注，后以1 mL/（kg·h）维持。只有在低血容量（定义为：尿量 < 0.5 mL/kg或SBP < 90 mmHg）时，再次给予10 mL/kg平衡盐溶液输注2 h。
单纯限制性液体复苏组：液体复苏方案同乌司他丁联合限制性液体复苏组。
常规液体复苏组（对照组）：初始液体复苏方案与试验组相同，后以2 mL/（kg·h）平衡盐溶液进行维持，在低血容量时，再次给予10 mL/kg平衡盐溶液输注2 h。
液体维持24 h，如果怀疑液体过负荷（定义为：显性水肿、肺部超声B线出现或增加、PICCO提示Evlwi≥7 mL/kg，其中任意一项[8]）时，减少或停止液体的输注；或者由临床医生根据患者情况决定液体复苏的时间。
入组后3 h评估复苏目标（定义为同时满足：平均动脉压≥65 mmHg、尿量>0.75 mL/（kg·h）、红细胞压积＜45%）及液体过负荷情况。入组12、24、48 h同时进行理化检查，包括血常规、动脉血气分析、血肌酐水平；同时记录Marshall评分、是否存在SIRS（Systemic inflammatory response syndrome，全身炎症反应综合征）（定义为：白细胞计数小于4 000 /mm3或大于12 000 /mm3、心率> 90次/min、呼吸频率> 20次/分或PCO2 < 32 mmHg、体温(摄氏度) < 36或> 38℃，满足四项中两项及以上、是否存在AKI（acute kidney injury，急性肾损伤）（AKI的诊断根据《中国急性肾损伤临床实践指南》[12]推荐，存在以下特征之一者即为AKI：(1)48 h内血清肌酐（serum creatinine, Scr）上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 µmol/L）；(2)Scr值在7 d内上升≥基础值的1.5倍；(3) 持续6 h以上尿量 < 0.5 mL/(kg · h)）、腹痛强度（PAN-PROMISE）评分。所有病例在入组后48~72 h进行增强CT扫描。
肠内营养的时机和方式可以根据管理医师的判断进行，肠外营养可用于不能耐受经口或肠内喂养的患者。每个参与者都需要取得患者本人或授权近亲属的知情同意。存储在电子数据库中的所有数据都将被去身份化，以确保患者的隐私。
1.3 研究终点主要研究结果：48 h Marshall评分。次要研究结果：SIRS持续时间、液体过负荷发生率、PAN-PROMISE评分、AKI发生率、BalthazarCT评分、门静脉血栓发生率、坏死性胰腺炎比例、肠内营养开始及达标时间、ICU住院时间、总住院时间。
安全性结果：肝肾功能、心律失常、骨髓抑制。
1.4 统计学方法采用SPSS 25.0版统计软件将随访数据录入数据库，符合正态分布的计量资料结果以均数±标准差（x±s）表示，两独立组均数比较用成组t检验，两组存在方差不齐时用Satterthwaite校正t检验。不符合正态分布的以[M(Q1, Q3)]表示，比较采用秩和检验计数资料给出各类别例数及百分比，两组率的比较用χ2检验，必要时用Fisher精确概率检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，用Fisher精确概率法时直接给出P值，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 三组患者的基线资料从2023年4月1日至2024年12月30日期间共筛选了94例急性胰腺炎的患者，排除不符合纳入标准的患者4例，共90例患者纳入研究，其中30例被随机分配至乌司他丁组，30例分配至限制性液体复苏组，30例分配制常规液体复苏组，三组患者在性别、年龄、体重、存在SIRS比例、腹痛强度评分（PAN-PROMISE评分）以及实验室检查方面差异无统计学意义。病因方面，乌司他丁组以高脂血症为主，其次是胆源性胰腺炎；限制性液体复苏组除了高脂血症及胆源性胰腺炎外，还包含酒精性及其他原因导致的胰腺炎，其中包含药物性胰腺炎2例，自身免疫性胰腺炎1例，内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎2例（表 1）。
| 指标 | 乌司他丁联合限制性液体复苏组（n=30） | 限制性液体复苏组(n=30) | 常规液体复苏组(n=30) | P值 |
| 性别 | 0.656 | |||
| 男 | 24(80.0) | 21(70) | 23(76.7) | |
| 女 | 6(20.0) | 9(30) | 7(23.3) | |
| 年龄（岁）a | 37(32.8, 58.0) | 42(34, 53) | 38.5(32.8, 50.3) | 0.784 |
| BMI（kg/m2）a | 25.87(23.29, 28.62) | 26.02(24.91, 26.31) | 26.0(25.0, 27.25) | 0.869 |
| 病因 | 0.501 | |||
| 高脂血症 | 22(73.3) | 21(70.0) | 23(76.7) | |
| 胆源性 | 5(16.7) | 2(6.7) | 5(16.7) | |
| 酒精性 | 1(3.3) | 2(6.7) | 1(3.3) | |
| 其他c | 2(6.7) | 5(16.6) | 1(3.3) | |
| 心率（次/min）b | 91.93±19.62 | 97.67±15.56 | 95.8±21.05 | 0.490 |
| MAP（mmHg）b | 98.10±13.24 | 105.57±15.45 | 107.13±15.56 | 0.054 |
| 实验室指标 | ||||
| HCT（%）b | 43.55±4.68 | 43.57±4.57 | 45.19±6.05 | 0.369 |
| CRP（mg·L）a | 54.48(27.91, 86.76) | 52.99(19.31, 83.72) | 52.45(22.57, 82.34) | 0.058 |
| PCT（ng·mL）a | 0.17(0.12, 0.28) | 0.15(0.12, 0.23) | 0.15(0.12, 0.22) | 0.384 |
| Scr（umol·L）a | 63(51.75, 72.5) | 60.11(46.75, 63.76) | 64.5(52.75, 70.0) | 0.253 |
| Bun（mmol·L）a | 5.25(4.27, 6.48) | 4.73(3.14, 6.51) | 5.27(4.17, 6.29) | 0.456 |
| 存在SIRS（n，%） | 29(96.7) | 29(96.7) | 27(90.0) | 0.613 |
| Marshall评分a | 1(1, 2) | 1(1, 2) | 1(1, 1.25) | 0.460 |
| PAN-PROMISE评分b | 34.5±7.644 | 34.56±6.62 | 32.4±9.16 | 0.555 |
| 注：BMI为身体质量指数，MAP为平均动脉压，HCT为红细胞压积，CRP为C反应蛋白，PCT为降钙素原，Scr为血肌酐，Bun为尿素氮；c为：药物、自身免疫性、内镜逆行胰胆管造影术后等导致的胰腺炎。a为M (Q1, Q3)，b为x±s | ||||
3组患者在48 h Marshall评分方面差异无统计学意义（0分vs. 1分vs. 1分，P=0.103），12、24 h SIRS两组差异无统计学意义（83.3% vs. 83.3% vs. 86.7%，43.3% vs. 50% vs. 63.3%，P＞0.05），48 h乌司他丁组SIRS比例显著低于限制性液体复苏组及常规治疗组，差异有统计学意义（10% vs. 20% vs. 36.7%，P=0.043）。
3组患者在营养支持开始时间、住院时间、住ICU时间、BalthazarCT评分、门静脉血栓发生率、坏死性胰腺炎、AKI比例方面，差异无统计学意义。乌司他丁组PAN-PROMISE评分在24及48 h均显著低于对照组（18(12, 20)vs. 18(16, 19) vs. 20(18, 23)，P=0.006；10(7, 12) vs. 11(9, 13)vs. 15(12, 18)，P＜0.001）。
实验室指标方面，红细胞压积、尿素氮三组组间差异无统计学意义；C反应蛋白（CRP）方面，乌司他丁组24 h显著低于限制性液体复苏及常规治疗组，差异有统计学意义（101.74(57.85, 118.55) mg/L vs. 127.55(97.57, 217.23)mg/L vs. 143.96(49.18, 219.15) mg/L，P=0.04），但这一差异在48 h并不显著，差异无统计学意义。
液体方面，在24、48 h乌司他丁组的总液体量均显著少于其他两组，差异有统计学意义（3 962.47±586.83）mL vs.（4 203.33±525.16）mL vs.（4 676.03±703.72）mL，P＜0.001；（5 877.83±728.22）mL vs.（6 187.57±724.83）mL vs.（6 717.47±822.35）mL，P＜0.001），液体过负荷方面，乌司他丁组及限制性液体复苏组中均有2例，而常规治疗组中有4例，但差异无统计学意义（P=0.306）；液体过负荷中，均为外周水肿，无心力衰竭及肺水肿的情况发生（表 3）。
| 指标 | 乌司他丁联合限制性液体复苏组（n=30） | 限制性液体复苏组(n=30) | 常规液体复苏组(n=30) | P值 |
| 48 h | 0(0,1) | 1(0,1) | 1(0,1) | 0.103 |
| Marshall 评分 | ||||
| SIRS比例（n，%） | ||||
| 12 h | 25(83.3) | 25(83.3) | 26(86.7) | 0.919 |
| 24 h | 13(43.3) | 15(50.0) | 19(63.3) | 0.287 |
| 48 h | 3(10.0) | 6(20.0) | 11(36.7) | 0.043 |
| PAN-PROMISE评分 | ||||
| 12 h | 27(24,31) | 30(25,33) | 31(28,36) | 0.075 |
| 24 h | 18 (12,20) | 18(16,19) | 20(18,23) | 0.006 |
| 48 h | 10(7,12) | 11(9,13) | 15(12,18) | ＜0.001 |
| 住院时间（d）a | 5.5(4,7) | 6(5,8.3) | 6(4,7.3) | 0.582 |
| 住ICU时间（d）a | 0(0,0.25) | 0(0,1) | 0(0,1) | 0.891 |
| Balthazar CT评分a | 1(0,2) | 1(0,2) | 2(1,3) | 0.052 |
| 门静脉血栓（n，%） | 0 | 1(3.3) | 1(3.3) | 1.000 |
| 坏死性胰腺炎（n，%） | 3(10.0) | 3(10.0) | 5(16.7) | 0.780 |
| AKI（n，%） | 0 | 0 | 1 | 0.368 |
| HCT（%）b | ||||
| 12 h | 37.28±3.77 | 38.03±3.87 | 39.04±4.09 | 0.223 |
| 24 h | 38.05±3.79 | 38.97±3.68 | 40.42±4.94 | 0.092 |
| 48 h | 40.14±3.82 | 40.02±1.03 | 42.22±4.81 | 0.086 |
| Bun（mmol/L）a | ||||
| 24 h | 3.68(3.00,3.92) | 3.69(3.29,4.42) | 3.70(2.85,4.59) | 0.369 |
| 48 h | 3.24(2.99,3.59) | 3.39(3.07,3.70) | 3.57(2.56,4.45) | 0.319 |
| CRP（mg/L）a | ||||
| 24 h | 101.74(57.85,118.55) | 127.55(97.57,217.13) | 143.96(49.18,219.15) | 0.040 |
| 48 h | 88.19(74.10,104.70) | 103.11(82.49,154.63) | 116.17(59.08,178.03) | 0.122 |
| 注：HCT为红细胞压积，Bun为尿素氮，CRP为C反应蛋白；a为M (Q1, Q3)，b为x±s | ||||
| 指标 | 乌司他丁联合限制性液体复苏组(n=30) | 限制性液体复苏组(n=30) | 常规液体复苏组(n=30) | P值 |
| 12 h液体总入量（mL）a | 2401.4±510.41 | 2281.35±495.48 | 2595±597.03 | 0.079 |
| 24 h液体总入量（mL）a | 3962.47±586.83 | 4203.33±525.16 | 4676.03±703.72 | < 0.001 |
| 48 h液体总入量（mL）a | 5877.83±728.22 | 6187.57±724.83 | 6717.47±822.35 | ＜0.001 |
| 液体过负荷（n，%） | 2(6.7) | 2(6.7) | 4(13.3) | 0.306 |
| 注：a为x±s | ||||
安全性方面，乌司他丁组中未出现肝肾功能损伤（排除初始因胰腺炎导致的转氨酶异常）、骨髓抑制以及皮疹的情况。
3 讨论本研究证实早期限制性液体复苏策略[20 mL/kg负荷量后1 mL/(kg·h)维持量]联合乌司他丁（20万单位每日2次静脉滴注）可显著改善急性胰腺炎患者短期临床结局。具体数据表明，治疗组48 h SIRS发生率降至10%（限制性液体组20%，常规组36.7%，P=0.043），同时24~48 h液体总入量减少840.64 mL（P < 0.001），液体过负荷风险呈降低趋势（6.7% vs. 13.3%）。这些发现与国际最新提出的“精准液体管理”理念相符，强调复苏过程需平衡早期灌注与容量风险的矛盾关系。然而器官功能改善未达显著差异（Marshall评分中位值：乌司他丁组0分，限制组1分，常规组1分，P=0.103），这种现象可能与以下两个因素相关：胰腺微循环修复时效性更长[13]，以及高脂血症型胰腺炎（占本研究72.2%）特有的游离脂肪酸毒性等非炎症损伤机制[14]。
液体复苏是急性胰腺炎早期治疗的基石，指南建议[15-16]，对于急性胰腺炎患者应进行早期积极的液体复苏，初始补液速度为10~20 mL/(kg·h)，这一意见也被国内的指南推荐[17]。研究创新性提出“3小时负荷达标+持续精准控量”复苏策略。相较于指南常规推荐剂量，该方案通过前3 h 20 mL/kg快速输注，显著提升血液浓缩纠正速度，维持阶段采用1 mL/(kg·h)限制性输注，有效预防后期组织水肿。这种双阶段设计精准匹配急性胰腺炎的病理时相特征：早期（< 12 h）高流量补充有效循环血量抑制炎症风暴，中后期（12~48 h）控制性输注阻断渗漏进展[18]。本研究中，乌司他丁联合限制性液体复苏组的总液体量显著低于既往的研究[18]。该方案的实际临床价值主要体现在两方面：一是将液体干预窗口前移至“黄金12小时”急救期，符合急诊救治时效性原则；二是显著降低容量过负荷风险，对合并心肺基础疾病患者更具安全性优势。
本研究存在三项主要的局限：①高脂血症病例占比过高可能影响结论普适性；②样本量较少，限制对次要结局的检验效能；③未评估胰腺假性囊肿等远期并发症。综合来看，本方案通过”快速扩容阻断炎症-精准控量预防过载”的时相特异性干预，联合乌司他丁协同抑制炎症反应，为急诊科急性胰腺炎液体管理提供新路径，其核心价值在于推动临床实践由经验性复苏向个体化精准复苏转变。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 黄小菲、倪海滨：研究设计、实施、论文撰写；周甜甜：数据收集及整理、统计学分析；张晓震：研究设计、论文修改
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