2025, Vol. 34
引用本文 |
急性肺损伤（acute lung injury, ALI）及其重症形式急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）为严重临床危象，机械通气虽为治疗核心，但不当设置可诱发气压伤、容积伤及肺组织周期性损伤，激发炎症反应、补体激活与氧化应激，增强肺毛细血管通透性及促凝血，加剧肺损伤病理过程，形成机械通气相关性肺损伤（ventilator induced lung injury，VILI），威胁患者氧合与肺功能[1]。
血管紧张素转化酶2（angiotensin-convertion enzyme 2, ACE2），系血管紧张素转换酶（angiotensin convertion enzyme, ACE）的同系物，血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅰ和Ang Ⅱ可分别在ACE2的作用下转化为Ang（1-9）、Ang（1-7），从而在肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）中发挥关键的抑制作用[2-3]。卡托普利（Captopril, CAP），作为一种经典的血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI），在心血管疾病的治疗中发挥着重要作用，其核心作用机制在于特异性地抑制体内ACE的催化活性，这一抑制效应显著减少AngⅠ向具有强烈缩血管及促增殖作用的AngⅡ的生物转化过程，可以抑制缓激肽降解酶的活性，促进血液中缓激肽水平的提升，进而对心血管系统起到保护作用[4]。研究显示ACE2/Ang（1-7）、ACE2/Ang（1-9）轴对肺、肾具有保护作用，减轻肺纤维化程度[5-7]。因此本研究探讨ACE2和CAP是否通过调控ACE2/Ang（1-7）/Ang（1-9）轴，发挥抗炎、改善内皮屏障等作用，减轻VILI。
1 材料与方法 1.1 实验动物本研究对象为72只体重18~22 g的SPF级4~6周龄雄性BALB/C小鼠，动物许可证号：SCXK（湘）2019-0004，购自湖南斯莱克景达实验有限公司。本研究经福建医科大学动物伦理委员会批准，批准号：IACUC FJMU 2023-Y-0438。12 h人工日光灯管照射，光照强度维持在200 Lux，室内环境温度调控在(23±1)℃的范围内，相对湿度保持在50%~80%，小鼠自由饮水和进食。
1.2 主要试剂及仪器小鼠血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）、内皮素1（Endothelin-1，ET-1）、可溶性细胞间粘附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM)、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、Ang（1-9）、Ang（1-7）、前列环素（prostacyclin，PG）I2、PGE2 ELISA检测试剂盒均购自上海酶联生物技术有限公司；兔ACE2多克隆抗体、鼠GAPDH单克隆抗体、辣根过氧化酶标记羊抗体兔IgG、辣根过氧化酶标记羊抗体鼠IgG购自成都正能生物技术有限责任公司；Genious 2X SYBR Green Fast qPCR Mix购自武汉爱博泰克生物科技有限公司；卡托普利购自上海麦克林生化科技有限公司。TransZol Up Plus RNA Kit和TransScript® All-in-One First-Strand cDNA Synthesis SuperMix for qPCR(One-Step gDNA Removal）购自北京全式金生物技术股份有限公司。
主要仪器包括：化学发光仪购自上海勤翔科学仪器有限公司；KW-10小动物人工呼吸机购自南京卡尔文生物科技有限公司；荧光定量PCR仪和微量紫外-可见光分光光度计购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司。
1.3 方法 1.3.1 模型建立及分组适应性喂养一周后，按照随机数字法把BALB/C小鼠分为6组，即正常对照组（normal control group，NC组）、VILI组、ACE2组、VILI+ACE2组、CAP组、VILI+CAP组，每组12只。腹腔内注射5%水合氯醛麻醉后，制备VILI模型采用大潮气量机械通气的方法[4]：仰卧位固定，颈部备皮、常规消毒，经口插管并连接呼吸机，设置潮气量为20 mL/kg，呼吸频率为60次/min，小鼠机械通气时间均为4 h。ACE2和CAP溶解于PBS液中，于机械通气前1 h，ACE2组和VILI+ACE2组腹腔内注射ACE2 0.1 mg/kg，CAP组和VILI+CAP组腹腔注射卡托普利2.5 mg/kg。NC组保留自主呼吸室内空气。
1.3.2 检测血清中血清vWF、ET-1、sICAM-1、TM、PAF、Ang（1-9）、Ang（1-7）、PGI2、PGE2的含量机械通气达到预定时间后，行心室内采血。在无菌环境中下，用组织剪开胸，使心脏和肺组织暴露，于心尖部采血，并快速分离血清于-80℃保存。使用ELISA试剂盒检测血清中vWF、ET-1、sICAM-1、TM、PAF、Ang（1-9）、Ang（1-7）、PGI2、PGE2的含量，严格按照说明书进行检测。
1.3.3 肺泡灌洗液中sICAM-1和总蛋白浓度的检测动物实验中，小鼠机械通气结束后，行支气管肺泡灌洗。参考郭君平等[8]的实验方法，收集小鼠支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid, BALF）。用1 mL生理盐水灌洗气管3次，将灌洗液于4℃，3 000 g，离心10 min，上清液于-80℃冻存。使用ELISA试剂盒检测BALF中sICAM-1的含量，BCA试剂盒检测BALF中总蛋白的浓度。
1.3.4 肺组织湿/干重比（wet to dry, W/D）小鼠放血后取肺组织，每组取6只，滤吸干表面水分后，置于干净器皿内精确称量后，放于75℃恒温烤箱内，烘烤24 h至恒重后测定肺组织干重，计算W/D以评价肺组织水肿程度。
1.3.5 肺组织的苏木素-伊红染色（Hematoxylin and Eosin Staining, HE染色）及ELISA试剂盒检测指标取小鼠右侧肺组织，用组织固定液固定，乙醇梯度脱水，二甲苯透明、浸蜡，包埋制成蜡块，切成5 μm切片，进行HE染色，光镜下观察肺组织学形态及进行肺损伤评分。整取左侧肺部于液氮中速冻，之后放-80℃冰箱保存待检。称取肺组织0.1 g，制备成10%的组织匀浆，根据ELISA试剂盒的说明书检测肺组织中vWF、ET-1、sICAM-1、TM、PAF、Ang（1-9）、Ang（1-7）、PGI2、PGE2的水平。
1.3.6 实时荧光定量PCR（reverse transcription quantitative polymerase chain reaction RT-Qpcr，RT-qPCR）检测小鼠肺组织ACE2的相对表达量收集液氮速冻后的肺组织，使用RNA提取试剂盒提取总RNA，并根据反转录试剂盒的说明书进行反转录，得到cDNA。用稀释5倍的cDNA作为RT-qPCR的模板，使用ABI QuantStudio 3进行RT-qPCR。所用的引物序列为ACE2-F: 5'-GCAGATGGCTACAACTATAACCG-3'，ACE2-R: 5'-CCTCCTCACATAGGCATGAAGA-3'，GAPDH-F: 5'-TGGAAAGCTGTGGCGTGATG-3'，GAPDH-R: 5'-TACTTGGCAGGTTTCTCCAGG-3'；其中GAPDH作为内参基因。使用2-∆∆CT法计算结果。
1.3.7 Western blot测定ACE2蛋白的表达取-80℃冻存的肺组织，加入含蛋白酶抑制剂的高效组织裂解液RIPA，冰上反复吹打，12 000 g离心10 min后，取上清液用BCA法测蛋白浓度，制备样本；样本经12% SDS-PAGE分离蛋白后，转至PVDF膜上，5% BSA室温封闭1 h后，分别使用抗体ACE2（1∶1 000）、GAPDH（1∶5 000），4℃孵育过夜，TBST洗膜三次，加入HRP标记的羊抗鼠二抗（1∶5 000）或羊抗兔二抗（1∶5 000），室温孵育1 h，TBST洗膜三次，加入ECL化学发光液显色、曝光、拍照。使用Image J软件分析目的蛋白的灰度值。
1.4 统计学方法采用IBM SPSS 20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD法。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 HE染色结果NC、ACE2、CAP组肺脏实质为肺内支气管各级分支及其终末的大量肺泡，肺泡壁由单层上皮组成，间质包括肺内结缔组织及血管等，未见明显异常。与NC组比较，VILI组肺组织可见少量细支气管黏膜上皮细胞排列不规则，肺泡壁可见较多粒细胞浸润，肺泡大小不一，小范围肺泡壁毛细血管淤血；与VILI组相比，VILI+ACE1、VILI+CAP组肺损伤程度减轻，血管周围偶见散在的淋巴细胞浸润，少量血管淤血，肺泡壁可见少量粒细胞浸润，差异均有统计学意义（P < 0.05），见图 1A、1B。与NC组比较，VILI、VILI+ACE2、VILI+CAP组中的W/D比NC组的增加（P < 0.05）；与VILI组比较，VILI+ACE2、VILI+CAP组中的蛋白W/D均显著下降（P < 0.05）。NC组与ACE2、CAP组中的W/D差异无统计学意义（P > 0.05），见图 1C。
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| 注：A为肺组织病理改变（HE，×200）；B为肺组织损伤评分；C为W/D比值；与NC组比较，aP < 0.05；与VILI组比较，bP < 0.05 图 1 各组小鼠肺组织病理学及W/D比值 Fig 1 Pathological changes and W/D ratio of lung tissues in mice of each group |
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BCA法检测BALF中总蛋白和sICAM-1浓度，结果显示：与NC组比较，VILI、VILI+ACE2、VILI+CAP组中的总蛋白浓度均增加（P < 0.05）；与VILI组比较，VILI+ACE2、VILI+CAP组中的总蛋白浓度均降低（P < 0.05），见图 2A。与NC组比较，VILI、VILI+ACE2、VILI+CAP组中的sICAM-1浓度均增加（P < 0.05）；与VILI组比较，VILI+ACE2和VILI+CAP组中sICAM均降低（P < 0.05），见图 2B。AEC2、CAP组与NC组中的总蛋白、sICAM-1浓度均差异无统计学意义（P > 0.05）。
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| 注：A为BALF中总蛋白的含量；B为BALF中sICAM-1的含量；与NC组比较，aP < 0.05；与VILI组比较，bP < 0.05 图 2 各组小鼠BALF中总蛋白和sICAM-1的浓度比较 Fig 2 Comparison of the concentrations of total protein and sICAM-1 in BALF of mice in each group |
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与NC组比较，VILI、VILI+ACE2、VILI+CAP组血清中PAF、ET-1、sICAM-1、vWF含量增加（P < 0.05）；与VILI组比较，VILI+ACE2和VILI+CAP组中PAF、ET-1、sICAM-1、vWF均下降（P < 0.05）见图 3A~E。VILI组中的TM、Ang（1-9）、Ang（1-7）、PGI2含量比NC组下降（P < 0.05）；与VILI组比较，VILI+ACE2和VILI+CAP组中的TM、Ang（1-7）、Ang（1-9）、PGI2的含量均增加（P < 0.05），见图 3F~I。所检测的这些指标，ACE2组、CAP组与NC组间均差异无统计学意义（P > 0.05）。
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| 注：与NC组比较，aP < 0.05；与VILI组比较，bP < 0.05 图 3 各组小鼠血清中PAF、ET-1、sICAM-1、PGE2、vWF、TM、Ang（1-9）、Ang(1-7）及PGI2的表达水平 Fig 3 Expression levels of PAF, ET-1, sICAM-1, PGE2, vWF, TM, Ang(1-9), Ang(1-7) and PGI2 in serum of mice in each group |
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ELISA检测肺组织中PAF、ET-1、sICAM-1、PGE2、vWF、TM、Ang（1-9）、Ang（1-7）及PGI2的含量。结果显示：与NC组比较，VILI、VILI+ACE2、VILI+CAP组中PAF、ET-1、sICAM-1、vWF含量均增加（P < 0.05），VILI、VILI+ACE2组中PGE2的含量增加（P < 0.05），VILI+CAP组PGE2的含量差异无统计学意义（P > 0.05）；与VILI组比较，VILI+ACE2和VILI+CAP组中PAF、ET-1、sICAM-1、PGE2、vWF均下降（P < 0.05），见图 4A~E。与NC组比较，VILI、VILI+ACE2、VILI+CAP组中的TM、Ang(1-9)、Ang(1-7)含量降低（P < 0.05），VILI组中PGI2含量降低（P < 0.05）；与VILI比较，VILI+ACE2和VILI+CAP组中的TM、Ang（1-9）、Ang（1-7）、PGI2的含量均增加（P < 0.05），见图 4E~I。所检测的这些指标，ACE2、CAP与NC组间均差异无统计学意义（P > 0.05）。
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| 注：与NC组比较，aP < 0.05；与VILI组比较，bP < 0.05 图 4 各组小鼠肺组织中PAF、ET-1、sICAM-1、PGE2、vWF、TM、Ang（1-9）、Ang（1-7）及PGI2的表达水平 Fig 4 Expression levels of PAF, ET-1, sICAM-1, PGE2, vWF, TM, Ang (1-9), Ang (1-7), and PGI2 in lung tissue of mice in each group |
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VILI组中ACE2蛋白和基因的水平都比NC组中的降低（P < 0.05），见图 5。和VILI比较，VILI+ACE2和VILI+CAP组中ACE2的蛋白和基因水平均增加（P < 0.05）。ACE2、CAP组与NC间差异无统计学意义（P > 0.05）。
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| 注：A为Western blot检测ACE2蛋白的结果；B为ACE2蛋白的相对表达量；C为RT-qPCR检测ACE2 mRNA表达情况；与NC组比较，aP < 0.05；与VILI组比较，bP < 0.05 图 5 各组小鼠肺组织中ACE2蛋白和基因的表达水平 Fig 5 Expression levels of ACE2 protein and mRNA in lung tissue of mice in each group |
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ALI的主要症状是肺部出现剧烈的炎症反应，导致肺泡内皮屏障破坏、炎症细胞浸润，以及炎症和细胞毒介质的释放，肺泡上皮细胞和效应T细胞的活化[9]。大量炎症渗出使肺泡内充满富含蛋白质的液体，导致肺泡的呼吸功能受损，表面活性剂的合成和代谢受损进一步破坏患者的呼吸功能[10]。因大量炎症因子的破坏，肺组织的氧化与抗氧化之间的平衡也会遭到破坏[11]。本研究显示，腹腔注射ACE2或CAP，VILI小鼠肺组织和血清中炎症指标降低，心血管系统指标及肺组织病理形态有所改善，进一步促进肺功能的恢复。Xia等[12]和Boskabadi等[13]对ALI小鼠的研究结果表明，ACE2、CAP的促肺功能恢复作用被证实。
炎症是诱发肺部病理生理变化的关键因素[14]。研究表明炎症因子PAF[15]、ET-1[16]、sICAM-1[17]、PGE2[18]的水平与肺损伤密切相关。本实验结果显示，VILI小鼠PAF、ET-1、sICAM-1、PGE2水平较健康小鼠增加，在经过ACE2或CAP治疗后，上述炎性因子水平降低，提示ACE2或CAP具有抗炎作用，从而减轻炎症对VILI小鼠的肺损伤。Mungunsukh等[19]和Boskabadi等[20]的研究均表明CAP具有抑制肺损伤所引起的炎症反应的作用。Ye等[21]指出ACE2同样具有抗LPS诱导肺损伤引发的炎症效应。本研究与上述研究结果相似。
vWF是ALI肺内皮损伤的标志物[22]，TM反映血管内皮损伤的严重程度[23]。PGI2能够减轻脂多糖诱导的ALI，并改善内皮屏障的恢复，降低炎症反应[24]。结果显示，VILI模型小鼠比健康小鼠血清和肺组织中TM、PGI2的水平降低，vWF水平增加；BALF中总蛋白和sICAM-1增加；在经过ACE2或者CAP干预后，血清中TM和PGI2的水平增加，vWF水平下降，BALF中总蛋白和sICAM-1降低，提示ACE2和CAP可以减少VILI的肺内皮细胞的损伤。研究已表明ACE2、CAP均具有改善内皮细胞的功能[25-26]，本研究的结果与上述研究的结果相似。
ACE2和Ang（1-7）是心血管系统的关键保护因子，ACE2能够通过增进Ang（1-7）的生成，对ALI发挥保护功能[6]。Ang（1-9）可通过ACE或中性肽链内切酶的进一步水解作用，生成更多的Ang（1-7）[27]。ACE2水平降低会导致Ang（1-7）表达降低，从而致使Ang（1-7）与Mas受体结合后发挥的抗肺泡细胞凋亡、抗纤维化、抗炎等作用被削减[28-29]，同时Ang Ⅱ的水平增加，促进炎症、纤维化等发展, 导致多器官病变、衰竭等[30]。本实验结果显示，VILI模型小鼠比健康小鼠血清和肺组织中Ang（1-7）、Ang（1-9）水平降低；在经过ACE2或者CAP干预后，血清和肺组织中Ang（1-7）、Ang（1-9）的水平增加。为了进一步证实ACE2和CAP对ACE2/Ang（1-9）/Ang（1-7）轴的调控，进一步检测各组肺组织中ACE2蛋白和mRNA的表达量。结果显示，经过ACE2或者CAP干预后，VILI模型小鼠肺组织中ACE2的蛋白和mRNA表达量均上升，提示ACE2和CAP可以通过调节ACE2/Ang（1-9）/Ang（1-7）轴发挥对VILI的保护作用。对于正常的小鼠，腹腔注射ACE2或CAP，所检测的指标均未发生显著变化，提示本实验所使用的ACE2或者CAP的剂量对正常小鼠没有显著的影响作用，且能对VILI发挥一定的保护作用。已有研究表明可以通过调节ACE2/Ang（1-7）/Mas轴降低炎症因子水平，改善肺损伤程度[31]。对于VILI模型小鼠，给予ACE2或者CAP，有助于抑制肺损伤，这与Li等[32]、Ye等[21]的研究结果一致，即CAP、ACE2一方面通过减轻炎症效应，另一方面通过增强ACE2的活力减轻肺损伤程度。
综上所述，腹腔注射ACE2或CAP均能降低VILI小鼠血清和肺组织中PAF、ET-1、sICAM-1、PGE2及vWF的水平，提高TM、Ang（1-9）、Ang（1-7）、PGI2的水平，ACE2蛋白和基因的表达水平显著增加，说明ACE2和CAP对VILI具有保护作用，ACE2和CAP均可以抑制炎症、保护心血管系统，ACE2和CAP可能是通过ACE2/Ang（1-9）/Ang（1-7）轴的作用，发挥对VILI的保护作用。VILI是一个复杂的过程，尚需要更多的研究证实ACE2、CAP对VILI的作用及相关机制。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 许俊平：论文撰写；陈霖、余天兴：研究设计、论文修改；张学平，谢万，张耿：实验操作、数据收集及整理；林新：提供研究经费、文章指导
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