2025, Vol. 34
引用本文 |
2. 成都市第三人民医院急诊医学科，成都 610041;
3. 南通大学医学院，南通 226007
2. Department of Emergency Medicine, Chengdu Third People's Hospital, Chengdu, 610041 China;
3. Department of Clinical Medicine, Nantong University, Nantong 226007, China
脓毒症是危重症患者的首要死亡原因。2017年调查结果显示全球新发脓毒症病例数高达4890万，其中1100万例患者死亡，占全球死亡人数近20%[1]。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒症最常并发的器官功能障碍之一，高达1/3-2/3的脓毒症患者并发AKI，严重者需要肾脏替代治疗[2-3]，显著增加了患者的住院时间以及病死率。脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）是指脓毒症患者发生的AKI，且没有其他重要损伤因素来解释AKI的发生[4]。目前SA-AKI中关于AKI的临床诊断仍然是基于尿量和血肌酐（serum creatinine，sCr）[5]。两者的缺点是不够敏感，诊断AKI相对滞后。因此，需要寻找新的生物标志物早期诊断SA-AKI。
分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）主要在黏膜上皮细胞产生的一种丝氨酸蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶）抑制剂，具有抗细菌、抗炎症因子和凋亡因子的作用[6]。研究发现SLPI在移植后AKI患者肾活检全基因组检测中表达显著增强，并在患者尿液与血液中检测出相当水平的SLPI，表明SLPI可能是AKI潜在的生物标志物[7]。Tang等[8]对脓毒性休克患者和AKI患者的血液进行基因分析，发现SLPI是两组患者共表达基因，提示SLPI可能与SA-AKI有着较强的相关性。本实验旨在研究血清SLPI水平与SA-AKI发生的相关性，评估其在SA-AKI患者早期诊断中的价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象 1.1.12022年10月至2023年11月入住泰州市人民医院重症医学科，入科时诊断为脓毒症/脓毒性休克的患者。
1.1.2 入选标准(1) 年龄≥18岁；(2)入院后确诊为脓毒症（满足脓毒症诊断标准）[31]。
1.1.3 排除标准(1) 妊娠期或哺乳期的妇女；(2)除脓毒症以外，其他原因所致AKI患者；(3)慢性肾功能不全患者或肾脏疾病手术后；(4)需长期接受透析的终末期肾病患者；(5)病历资料缺少或不完整者。
1.1.4本研究方案通过泰州人民医院临床研究伦理委员会批准（批件号：KY2022-190-01），所有入选患者均知情同意。
1.2 研究方法 1.2.1 样本收集经纳入排除标准筛选后入组的研究对象，于入院时留取静脉血5 mL，离心（转速：3 000 r/min，时长10 min）后，留取上层血清转置于冻存管备用，暂时存放置-80℃冰箱。
1.2.2 实验指标测定所有收集完毕后的血清标本，将被统一至南京医科大学附属泰州人民医院中心实验室进行检测，使用人分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（上海雅吉生物科技有限公司）和人白细胞介素-18（IL-18）、人白细胞介素-10（IL-10）、人白细胞介素-6（IL-6）、人半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）以及Bcl-2的ELISA试剂盒（广州科荣生物有限公司），严格遵循试剂盒说明书流程，正确测定上述研究指标的血清浓度水平。
1.2.3 实验步骤根据购置的ELISA试剂盒说明书按依次进行SLPI、IL-18、IL-10、IL-6、Caspase-3、Bcl-2的OD值测定，绘制标准曲线好后计算出实际血清浓度水平。
1.3 统计学方法利用SPSS 26.0统计软件进行数据统计分析。计数变量应用频数（n）和百分比（%），组间分析比较使用χ2检验进行描述。正态分布的连续变量利用均数±标准差（x±s）进行表示，组间比较使用独立样本的t检验；非正态分布的连续变量利用中位数（四分位间距）进行描述，组间比较利用非参数秩和检验。使用Logistics回归模型分析SA-AKI发生的危险因素，绘制ROC曲线进一步评估血清中SLPI水平对于SA-AKI发生的早期诊断价值；使用Person相关性分析比较SLPI与IL-18、IL-10、Caspase-3、Bcl2、sCr、Lac、IL6、PCT的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料本研究最终入组脓毒症患者112例：其中SA-AKI患者64例，非SA-AKI患者48例。所有入组患者中，SA-AKI总的发生率为57.14%。对比SA-AKI组与非SA-AKI组临床基线资料（见表 1）发现，SA-AKI组尿量、Lac、PCT、IL-6、IL-18、IL-10、sCr、BUN、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分均高于非SA-AKI，具有统计学意义（P＜0.05）。血清IL-18在SA-AKI组和非SA-AKI组中入院时水平分别为：114.88±23.16 ng/L，97.03±22.06 ng/L，二者有统计学差异（P=0.005）。此外，SA-AKI组入院时IL-10（101.57±15.20 ng/L vs. 91.20±13.74 ng/L，P=0.011）、IL-6（1047.12±630.73 pg/mL vs. 542.00±336.49 pg/mL，P=0.001）水平均高于非SA-AKI组。
| 项目 | SA-AKI组 （n=64） |
非SA-AKI组 （n=48） |
t /Z/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁） | 70.22±10.27 | 65.92±10.87 | 1.512 | 0.136 |
| 男性（n，%） | 46（71.9） | 26（54.2） | 1.873 | 0.171 |
| 高血压（n，%） | 20（31.3） | 18（37.5） | 0.239 | 0.625 |
| 糖尿病（n，%） | 22（34.4） | 14（29.2） | 0.171 | 0.68 |
| 冠心病（n，%） | 18（28.1） | 10（20.8） | 0.389 | 0.533 |
| 脓毒性休克（n，%） | 38（59.4） | 24（50.0） | 0.488 | 0.485 |
| 感染来源 | ||||
| 呼吸系统（n，%） | 28（43.8） | 32（66.7） | 2.896 | 0.089 |
| 消化系统（n，%） | 28（43.8） | 10（20.8） | 3.213 | 0.073 |
| 皮肤软组织（n，%） | 6（9.4） | 4（8.3） | 0.018 | 0.892 |
| 泌尿系统（n，%） | 2（3.1） | 2（4.2） | 0.043 | 0.835 |
| BMI（kg/m2） | 21.29±2.53 | 20.26±3.14 | 1.37 | 0.176 |
| MAP（mmHg） | 64.09±9.59 | 66.80±8.17 | -1.110 | 0.272 |
| 尿量（ml·kg-1·h-1） | 0.54±0.20 | 0.64±0.22 | -2.51 | 0.013 |
| 血管活性药物（n，%） | 50(78.1) | 32(66.7) | 0.918 | 0.328 |
| 机械通气（n，%） | 38(59.4) | 18(37.5) | 2.625 | 0.105 |
| GCS评分（分） | 10(7) | 10.5(2) | -1.162 | 0.245 |
| APACHEII评分（分） | 23.28±5.82 | 18.75±4.54 | 3.16 | 0.003 |
| SOFA评分（分） | 10(4) | 7(3) | -3.936 | 0.001 |
| ICU住院天数（d） | 8.5(11) | 12(13) | -1.117 | 0.242 |
| 动脉血PH | 7.33(0.12) | 7.35(0.11) | -0.913 | 0.361 |
| Lac（mmol/L） | 4.0(3.1) | 2.5(1.5) | -2.634 | 0.008 |
| WBC（109/L） | 18.66±3.90 | 16.99±3.26 | 1.697 | 0.095 |
| CRP（mg/L） | 193.84±59.92 | 168.86±29.74 | 1.873 | 0.066 |
| PCT（ug/mL） | 26.32(15.71) | 14.18(10.28) | -3.328 | 0.001 |
| sCr（μmol/l） | 82.92±10.27 | 75.94±13.05 | 2.238 | 0.029 |
| BUN（mmol/L） | 6.30±0.69 | 5.86±0.80 | 2.18 | 0.034 |
| IL-6（pg/mL） | 1047.12±630.73 | 542.00±336.49 | 3.357 | 0.001 |
| IL-18（ng/L） | 114.88±23.16 | 97.03±22.06 | 2.911 | 0.005 |
| IL-10（ng/L） | 101.57±15.20 | 91.20±13.74 | 2.63 | 0.011 |
| Caspase-3（pmol/L） | 56.72±11.85 | 49.67±11.96 | 3.103 | 0.003 |
| 注：BMI，体重指数；MAP，平均动脉压；GCS，格拉斯哥昏迷评分；APACHE Ⅱ，急性生理学与慢性健康评分；SOFA，序贯器官衰竭评分，Lac，乳酸；WBC，白细胞计数；CRP，C-反应蛋白；PCT，降钙素原；sCr，血肌酐；BUN，尿素氮；IL-6，白细胞介素6；IL-18，白细胞介素18；IL-10，白细胞介素10；SLPI，分泌性白细胞蛋白酶抑制剂 | ||||
入组时SA-AKI组与非SA-AKI组基线资料和实验结果有差异的变量纳入回归分析。入院时SLPI、IL-18、IL-IL-6、Caspase-3、PCT、sCr、BUN、APACHEⅡ评分、SOFA评分在两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。
上述结果纳入二元Logistics回归分析显示（见表 2），SLPI和IL-18是SA-AKI发生的独立危险因素，SLPI（OR=1.109，95%CI: 1.016-1.210，P=0.02）和IL-18（OR=1.078，95%CI: 1.007-1.154，P=0.031）血清水平越高，SA-AKI发生的可能性越大。而IL-10、PCT、IL-6、APACHEⅡ评分、SOFA评分、sCr、BUN可能与SA-AKI相关，能够一定程度上预测AKI的发生，但在多因素回归分析中差异无统计学意义（P＞0.05），不是SA-AKI的独立危险因素。
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||||
| OR | 95%(CI) | P值 | OR | 95%(CI) | P值 | ||
| 尿量 | 1.043 | 1.004-1.102 | 0.036 | 1.028 | 0.935-1.142 | 0.503 | |
| SLPI | 1.038 | 1.017-1.06 | ＜0.001 | 1.109 | 1.016-1.21 | 0.020 | |
| IL-18 | 1.036 | 1.009-1.064 | 0.009 | 1.078 | 1.007-1.154 | 0.031 | |
| IL-10 | 1.051 | 1.009-1.096 | 0.017 | 0.999 | 0.92-1.084 | 0.977 | |
| Caspase-3 | 1.052 | 1.003-1.104 | 0.039 | 1.034 | 0.931-1.149 | 0.529 | |
| sCr | 1.055 | 1.004-1.108 | 0.035 | 0.863 | 0.736-1.011 | 0.069 | |
| BUN | 2.229 | 1.041-4.774 | 0.039 | 1.592 | 0.358-7.082 | 0.541 | |
| PCT | 1.076 | 1.019-1.136 | 0.008 | 1.015 | 0.938-1.097 | 0.715 | |
| IL-6 | 1.002 | 1.001-1.004 | 0.004 | 1.005 | 0.999-1.011 | 0.109 | |
| SOFA评分 | 1.647 | 1.206-2.25 | 0.002 | 1.705 | 0.931-3.123 | 0.084 | |
| APACHEⅡ评分 | 1.196 | 1.053-1.357 | 0.006 | 1.260 | 0.969-1.638 | 0.084 | |
根据所有入组患者SLPI、IL-18、sCr、BUN的血清浓度水平绘制ROC曲线，评估对SA-AKI的早期诊断价值，并计算曲线下面积（AUC）。结果显示：SLPI、IL-18有着较高的早期诊断价值。SLPI的AUC最大（0.819），IL-18也具有较大的AUC（0.724），而sCr（0.669）和BUN（0.656）较小。其中，SLPI的Cut-Off为161.72，敏感度为76.7%，特异度为79.2%；IL-18的Cut-Off为104.66，敏感度为71.9%，特异度为70.8%，对于SA-AKI有着较大的早期诊断效能。而sCr和BUN的AUC、敏感度与特异度均低于SLPI和IL-18（见表 3、图 1）。
| 变量 | Cut-off | Se(%) | Sp(%) | AUC | P | 95%CI |
| SLPI | 161.72 | 0.767 | 0.792 | 0.819 | < 0.001 | 0.708-0.930 |
| IL-18 | 104.66 | 0.719 | 0.708 | 0.724 | 0.004 | 0.589-0.859 |
| sCr | 71.25 | 0.938 | 0.417 | 0.669 | 0.031 | 0.521-0.818 |
| BUN | 6.22 | 0.594 | 0.708 | 0.656 | 0.048 | 0.509-0.802 |
| 注：Cut-off，截断值；Se，敏感度；Sp，特异度；AUC，受试者工作特征曲线下面积；95%CI，95%可信区间 | ||||||
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| 图 1 SLPI、IL-18、sCr、BUN预测SA-AKI发生的Roc曲线 Fig 1 ROC curves for predicting SA-AKI with SLPI, IL-18, sCr and BUN |
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运用Person分析比较SLPI与IL-18、IL-10、Caspase-3、Bcl-2、sCr、BUN、Lac、PCT、IL-6的相关性。相关性分析结果显示（见表6、图 2）：入院时的SLPI与IL-18、IL-10、Caspase-3、sCr、PCT、IL-6有着明显相关性（P＜0.05），其中SLPI与sCr（r=0.732，P＜0.001）有着较强的相关性（见图 2A）。而与Bcl-2、BUN则无明显相关（P＞0.05）。
| 变量 | SLPI | |
| r值 | P值 | |
| IL-18 | 0.324 | 0.015 |
| IL-10 | 0.281 | 0.036 |
| Caspase-3 | 0.263 | 0.050 |
| Bcl-2 | 0.198 | 0.144 |
| sCr | 0.732 | ＜0.001 |
| BUN | 0.245 | 0.068 |
| PCT | 0.316 | 0.018 |
| IL-6 | 0.311 | 0.020 |
| Lac | 0.222 | 0.100 |
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| 图 2 SLPI与IL-18、IL-10、Caspase-3、sCr、PCT、IL-6的相关性 Fig 2 correlation between SLPI and IL-18, IL-10, Caspase-3, sCr, PCT, IL-6 |
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脓毒症/脓毒性休克是一种高病死率的临床综合征，伴有AKI的脓毒症病死率更是居高不下。SA-AKI的早期诊断、早期治疗对降低病死率起着至关重要的作用。近年来关于AKI生物标志物的成为研究热点，SLPI作为心脏大血管术后发生AKI早期诊断的新型生物标志物已经得到证实[10-11]，但是在SA-AKI中的临床研究却鲜有开展。本研究旨在探讨血清SLPI水平SA-AKI发生的相关性，并评估其早期诊断价值。
本研究中，SA-AKI组与非SA-AKI组入院时的SLPI浓度水平均明显高于健康对照组（P＜0.05），表明SLPI可在脓毒症患者血清中升高。Grobmyer等[12]的实验显示，与接受重大外科手术的非脓毒败血症患者以及健康志愿者相较，脓毒症患者的血清SLPI升高。同时Lange等[13]的实验也证实了血培养阳性的脓毒症患者SLPI浓度高于非血流感染患者，且脓毒症患者的SLPI浓度与sCr浓度、SOFA评分呈正相关。一项来自德国的前瞻性观察性研究发现[10]，心脏大血管术后发生AKI的患者中，术后12 h的SLPI水平显著升高，ROC曲线显示对AKI的早期诊断具有良好的诊断效能（AUC=0.838，敏感度76.47%，特异度87.5%），显示SLPI可作为心脏大血管术后AKI早期诊断的生物标志物。本研究发现SA-AKI组入院时血清SLPI浓度显著高于非SA-AKI组患者[(181.18±35.85)pg/mL) vs. (135.83±34.12) pg/mL]，P＜0.001]，提示SLPI可用于SA-AKI的早期诊断。回归分析显示，SLPI是SA-AKI发生的独立危险因素：SLPI（OR=1.109，95%CI: 1.016~1.210，P=0.02），ROC曲线的结果显示，当SLPI > 161.72 pg/mL时，诊断SA-AKI具有较好的敏感度（76.7%）和特异度（79.2%）。
白细胞介素-1超家族成员之一的IL-18，在缺血-再灌注损伤时，可以通过NF-κB信号通路诱导大量炎症介质的上调，从而导致急性肾脏损伤[14]。一项Meta分析尿液中IL-18是一种相对较好的生物标志物，对AKI具有中等预测价值，在儿科患者中预测价值更高[15]。Guerrieri等[16]的研究中提及：在应激作用下，肾小管细胞会急性释放IL-18，IL-18募集并激活中性粒细胞，中性粒细胞通过脱颗粒破坏肾组织，释放弹性蛋白酶。而SLPI可以通过其抗蛋白酶活性抑制蛋白酶，减缓了对肾小管细胞的进一步损伤。由此可见，SLPI与IL-18一定程度上参与了肾脏损伤的发生，二者可能具有相关性。本研究中血清IL-18在SA-AKI组和非SA-AKI组的入院时水平差异有统计学意义[(14.88±23.16) ng/L vs. (97.03±22.06)ng/L, P=0.005]，回归分析显示IL-18也是SA-AKI发生的独立危险因素。Liu等[17]的研究发现血清IL-18水平在心脏术后有无AKI的患者组间没有差异，与本研究结论不一致，考虑系纳入的研究人群不同所致。由于IL-18对于SA-AKI中等诊断价值，但有研究提出将IL-18与新的生物标志物（如SLPI）联合评估，可能会进一步提高肾脏功能评估的准确性[18]。
除了IL-18，本研究还发现与健康对照组相比，脓毒症患者的血清IL-6和IL-10水平显著升高。SA-AKI和非SA-AKI组中IL-6、IL-10浓度也有差异（P＜0.05），说明IL-6、IL-10对于SA-AKI的有一定的识别价值，然而在危险因素分析时发现IL-6和IL-10不是SA-AKI发生的独立危险因素（P＞0.05）。IL-6是促炎因子，脓毒症时可加重肾损伤，而IL-10是抗炎因子，可以抑制IL-6，起到减轻肾脏炎症和抑制细胞凋亡的作用[19]。研究发现，在确诊AKI的患者中，血清IL-6、IL-18、和IL-10水平均显著升高，与死亡风险增加有关[20-21]。Greenberg等[22]心脏术后患者中，发现IL-6和IL-10可作为患儿术后的急性肾损伤生物标志物。Zhang等[23]也在成人中有类似的发现，IL-6和IL-10可预测成人心脏术后AKI发生和病死率。
本研究发现SLPI与IL-18、sCr有着较好的相关性（P＜0.05）。既往脓毒症的观察性研究发现[13]，最大SLPI浓度与最大sCr浓度呈正相关，这与我们的结果不谋而合，而且在本实验队列中，SLPI与sCr（r=0.732，P＜0.001）相关性较为强烈。目前sCr因为其特异度较强，仍然是作为AKI诊断的金指标。sCr检测手段简单、易获取、费用低，在临床肾脏疾病的诊治中已被广泛应用。本研究中SLPI在肾脏发生损伤早期会上升，提示SLPI具有较好的早期诊断价值。此外本研究还发现SLPI与细胞因子IL-18（r=0.324，P=0.015）有着较强的相关性。IL-18与SLPI在肾脏中均有表达，肾脏损伤时肾小管细胞释放IL-18，IL-18可以募集中性粒细胞从而释放相关蛋白酶，而SLPI可通过抑制蛋白酶活性，发挥对肾脏的保护作用[16]，两者共同参与了AKI发生发展的过程。
本研究存在一定的局限性：①未能与已被证实具有良好诊断效能的AKI相关生物标志物的对比，例如：尿NGAL、[TIMP-2]·[IGFBP-7]等，对于SLPI的临床预测价值缺少对比研究；②本研究是单中心、观察性研究，样本量少，由于临床个体差异，可能存在偏倚，需要更多更大的实验队列来进一步验证和解释。研究结果需要大样本量的多中心临床研究来验证。
作者贡献 侯斌、吴德章：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；揭红英、李天昊：设计研究思路，论文审核；徐晓雨、杨方园：文献查阅，数据分析；濮雪华：研究设计，论文修改
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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