分化簇24（cluster of differentiation 24, CD24），也称为热稳定抗原，广泛表达于各种免疫细胞（如中性粒细胞、淋巴细胞和树突状细胞）和非免疫细胞^[1-3]。由于差异性糖基化修饰，CD24可通过与不同受体相互作用参与多种生理过程的调控，进而影响免疫系统的多个层面^{[2, 4]}。作为一种重要的免疫调控分子，CD24主要借助与免疫细胞表面受体之间的互作，调节炎症信号通路，影响炎症因子的释放及免疫反应的强度^{[2, 3, 5-8]}。在组织损伤等应激状态下，CD24能够特异度与Siglec G/10（人类中为Siglec-10，小鼠中为Siglec-G）结合，抑制由损伤引发的过度免疫反应，同时不影响机体对病原体的正常应答，从而实现针对炎症的精细调控^{[2, 6, 9]}。因此，CD24在炎症及免疫稳态维持中扮演关键角色^[2]。本文旨在综述CD24及其配体Siglec-G/10在炎症与免疫相关疾病中的作用机制与研究进展。

1 CD24的结构、配体及表达

1978年，Springer等在小鼠造血细胞上发现了一种耐热蛋白，即CD24^[1]。随后通过免疫杂交鉴定了人类CD24基因位于染色体6q21区域^[1]。成熟的CD24由27~30个氨基酸组成，其中约50%是潜在的糖基化位点（14个O-糖基化位点和2个N-糖基化位点），含有丰富的细胞特异度CD24糖链，氨基酸糖基化贡献了其超过80%的相对分子质量（20~70 kDa）^[5]. CD24还具有多种糖基化模式，这与不同组织和细胞类型密切相关。CD24也是一种由糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上的唾液酸糖蛋白^[4]。CD24的糖基磷脂酰肌醇锚定能力使其可以精确地定位于细胞膜的脂筏区域，这些脂筏是信号传导分子的集散地，CD24在此环境中与Src家族激酶（如Lyn和Fyn）相互作用，从而调节多种信号传导途径，包括影响T细胞受体和B细胞受体的信号转导^{[2-3, 7]}。这种定位和相互作用有助于确保信号的精确传递，从而避免免疫系统无序地激活。

CD24缺乏细胞内信号结构域，它通过细胞外结构域的糖链与同一细胞（顺式）或相邻细胞（反式）上的多种配体相互作用，从而将信号传递到细胞内部，发挥其细胞内效应^{[2, 4]}。目前已经鉴定出CD24配体包括P-、L-和E-选择素、高迁移率组蛋白1（high mobility group protein B1, HMGB1）、L1细胞黏附分子、神经细胞黏附分子和唾液酸结合Ig样凝集素（sialic acid binding Ig-like lectin, Siglec）等^{[3-4, 10]}。Siglec是一类细胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白受体，其细胞内结构阈上均有免疫受体酪氨酸基序（ITIM），通过与SHP-1或SHP-2结合，进而引发了一种抑制性信号级联^[9]。CD24与其配体的结合和表达水平的差异也使CD24在调节免疫反应时既能够适应多种环境，又能对外界刺激做出精确的反应。

CD24在各种类型细胞表面均有表达，除了各种免疫细胞外，还表达于神经细胞、一些特定的上皮细胞（如角质化细胞及肾小管上皮细胞）、大多实体肿瘤以及自身免疫性疾病的某些细胞等^[8]。CD24在不同组织的表达差异显著，并与多种免疫细胞类型的功能密切相关。

2 CD24在炎症和免疫相关性疾病中的作用 2.1 CD24在无菌性炎症中的作用

无菌性炎症是由组织损伤或内源性危险信号（而非外源性病原体）所引发的一类免疫反应，其主要机制涉及损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns, DAMPs）（如HMGB1和热休克蛋白）的释放。DAMPs通过结合模式识别受体（例如Toll样受体），激活巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞，从而启动炎症应答^[11]。CD24在该过程中发挥关键负向调控作用：一方面，它可通过与Siglec G/10发生顺式相互作用，选择性抑制DAMPs介导的炎症信号，而不影响机体对病原体相关分子模式（PAMPs）的免疫反应^[3]；另一方面，CD24还能以反式方式与HMGB1结合，阻断HMGB1与Toll样受体的相互作用，进而抑制免疫细胞过度活化及炎症因子释放，减轻二次组织损伤^[6]。

在DAMPs诱导的无菌炎症中，CD24表达上调，并通过CD24-Siglec G/10轴选择性地抑制NF-κB等关键炎症通路的激活。CD24基因敲除小鼠在损伤后表现出更严重的炎症反应和组织损伤，进一步证实其保护性作用^[2]。研究表明，在星形胶质细胞中，CD24可抑制rHMGB1触发的NF-κB过度活化，减少TNF-α和IL-1β等促炎因子的释放，从而缓解神经炎症并保护神经元，这为脑卒中及脑损伤等疾病提供了潜在治疗靶点^[12]。在肝脏中，CD24通过巨噬细胞上的Siglec-G招募SHP-1，抑制NF-κB和p38 MAPK通路，负调控先天免疫反应，显著减轻急性肝损伤^[13]。此外，CD24还广泛参与免疫调节细胞的功能。它是调节性B细胞（Breg）的重要表型标志物，其高表达与Breg的免疫抑制功能密切相关^[15]。在重症急性胰腺炎中，CD19+CD24hiCD27hi Breg的数量与疾病严重程度呈负相关，该群细胞的减少可导致免疫抑制失衡，加剧全身炎症反应综合征（SIRS）及多器官功能障碍（MODS）^[16]。因此，靶向恢复CD24hi Breg功能已成为治疗此类疾病的新策略。值得一提的是，重组融合蛋白CD24Fc能够有效激活Siglec G/10信号，抑制实验模型中的炎症反应，显示出良好的治疗潜力^[14]。这些发现共同凸显了CD24在无菌性炎症中作为关键“刹车分子”的作用，为其临床转化提供了理论依据。

2.2 CD24在细菌感染性炎症中的作用

在细菌感染性炎症中，CD24具有双重调控的作用：CD24与Siglec 10相互作用，抑制过度的炎症反应，避免炎症风暴和器官损伤；CD24在某些情况下还可增强免疫应答以有效清除病原体，从而提高宿主的存活率^[3]。在脓毒症小鼠的模型中，CD24通过与Siglec G相互作用抑制由DAMPs引起的过度炎症反应，但不影响宿主对PAMPs的反应，这提示CD24在脓毒症中可防止无菌炎症失控，同时也保留了对外来病原体的免疫防御能力^[6]。CD24选择性抑制宿主对DAMPs而非PAMPs的反应也表明，免疫系统对DAMPs和PAMPs刺激的处理截然不同。然而，大多数宿主在受到细菌刺激时出现细胞死亡，其主要原因可能是病原体通过分泌唾液酸酶（也称神经氨酸酶）使CD24去唾液酸化（即去掉CD24糖蛋白的唾液酸修饰）而破坏CD24-Siglec G/10的结合，从而加剧了炎症反应并提高了病原体的致病性^[17-18]。这一发现揭示了唾液酸酶在感染性炎症中的重要调控作用，同时突出了CD24在维持炎症平衡中的关键作用。有研究发现，神经氨酸酶抑制剂与抗生素联合使用时，脓毒症小鼠存活率显著提高，这提示神经氨酸酶抑制剂的保护作用并非通过直接抑制细菌生长来实现，而是通过抑制唾液酸酶活性而保留CD24-Siglec G的相互作用来减少组织损伤^{[17, 19]}。这种相互作用有助于降低由病原体引起的组织损伤，对治疗脓毒症等急性感染性炎症具有重要意义。CD24在感染性炎症中既有防止免疫过度激活的保护性功能，又能促使机体产生有效抗击病原体的免疫反应，CD24这种独特的双重调控的作用使其成为治疗感染性炎症的一个潜在靶点^[19]。

2.3 CD24在病毒感染性炎症中的作用

在病毒感染的背景下，CD24表现出多重的免疫调节功能，尤其在抑制过度炎症反应和调节抗病毒免疫中发挥关键作用^{[3, 20-21]}。临床研究显示，CD24Fc融合蛋白可区分内源性危险信号（DAMP）与病原体信号（PAMP），在不妨碍病毒清除的前提下，显著缓解COVID-19患者的炎症风暴，降低重症率和病死率，说明CD24通过抑制过度免疫激活以保护重要器官^{[14, 20]}。最近，基于外泌体的CD24制剂（Exo-CD24）在临床应用中显示出良好前景，可降低COVID-19患者血清中的炎症标志物和细胞因子/趋化因子水平，加速患者康复，其机制可能与抑制炎症因子过量释放、恢复免疫平衡有关^[22-23]。

此外，在非人灵长类模型中，CD24Fc也显著延缓了SIVmac239感染中国恒河猴的艾滋病进展，减少了肺炎和腹泻等并发症，提示其对病毒诱导的免疫病理损伤具有保护效应^{[24, 25]}。在克里米亚-刚果出血热这类急性病毒性出血热中，免疫病理损伤和高病死率与失控的炎症反应密切相关^[26]。研究表明^[21]，联合注射CD24表达质粒（pCD24）与克里米亚-刚果出血热病毒核衣壳蛋白（N）表达质粒（pV-N13），可增强小鼠体内IFN-γ、IL-2、IL-4等细胞因子的产生，促进病毒特异度抗体应答，提高免疫清除效率。这一结果说明CD24还具有免疫佐剂样功能，可增强T/B细胞介导的适应性免疫。

综上所述，CD24在病毒性感染中扮演双重角色：一方面抑制炎症过度反应、减轻组织损伤，另一方面增强抗病毒免疫力，其平衡免疫反应的能力使之成为潜在的病毒性炎症治疗靶点^[3]。

2.4 CD24在代谢性炎症中的作用

代谢性炎症是一种由营养和能量过剩导致的脂肪堆积及代谢紊乱诱导的慢性低度炎症，又被称为“冷炎症”^[27]。代谢性炎症是2型糖尿病、肥胖以及非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的重要表现^{[2, 28]}。越来越多的研究表明CD24可能是抑制代谢相关疾病引起慢性炎症的分子，其机制可能是CD24通过其糖基化修饰与Siglec E结合（CD24-Siglec E轴），诱导SHP-1的募集，抑制代谢组织中的慢性炎症反应，从而减轻代谢紊乱^[29]。研究发现，CD24缺失的小鼠在高脂饮食下表现出更严重的代谢紊乱，包括肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎^[29]，这提示CD24在代谢性疾病中不仅涉及传统的抑制炎症反应作用，还可能与调节代谢稳态密切相关。因此，CD24或CD24Fc的临床应用可能为肥胖和代谢综合征的治疗开辟一个新的途径。实际上，CD24Fc在健康人群中的一期临床试验中已显示其安全性和良好的耐受性，这为其在代谢性疾病中的潜在应用提供了理论基础^[29]。

2.5 CD24在自身免疫性疾病中的作用

CD24基因多态性rs8734/rs52812045参与自身免疫性疾病的发展^{[3, 7, 30]}。另有研究发现，表达CD24V/V基因型的西班牙患者与多发性硬化症的风险和进展相关，且在外周血T细胞中表达更高，但在德国和瑞典人群中并未观察到这一趋势^[31]。此外，CD24除了作为共刺激因子的作用外，还通过影响免疫细胞（特别是T细胞）的增殖、存活和自稳增殖过程，参与调节自身免疫性反应，进而影响这些自身免疫性疾病的发病^[5]。淋巴细胞减少症是自身免疫性疾病中常见的现象，它触发T细胞的稳态增殖，而CD24在这一过程中起着关键作用。由于CD24通过保护自身反应性胸腺细胞免于克隆删除，携带特定CD24突变的小鼠可能会减少高亲和力自身反应性T细胞的存在^[32]。这些研究表明CD24是诱使自身免疫病发病的关键因素，提示其在调节自身免疫反应中的重要性，可能为未来治疗自身免疫病的提供重要治疗靶点。

2.6 CD24在移植物抗宿主病中的作用

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）是异体造血干细胞移植后的主要并发症，其特征是供体免疫细胞攻击受体的正常组织，导致严重的组织损伤和高病死率^[33]。CD24与Siglec G或Siglec 10相互作用（CD24-Siglec G/10轴）抑制供体T细胞的过度激活和增殖，而CD24-Siglec G/10轴异常可能是GVHD的发病机制之一^{[34, 35]}。研究表明，骨髓移植过程中的辐射预处理会减少小鼠树突状细胞表面Siglec G的表达，导致这些细胞促炎细胞因子和共刺激分子的表达增加，从而加剧了免疫反应^[34]。通过基因突变去除CD24或Siglec G基因的造血细胞，会显著加剧小鼠GVHD的严重程度^[28]。相反，使用CD24Fc融合蛋白，可显著预防GVHD的发生，其机制是CD24Fc通过靶向造血细胞表面的Siglec G，抑制了DAMP介导的T细胞活化，从而减少了GVHD的严重程度^[36-37]。重要的是，CD24Fc的治疗不仅有效地抑制了GVHD的发生，还不会对移植物抗白血病效应产生负面影响，这表明CD24Fc能够在保留抗肿瘤免疫效应的同时抑制移植物引起的病理性免疫攻击^[36]。

近年来，临床研究验证了CD24在GVHD中的治疗潜力^[36]。在一项Ⅱ期临床试验中，CD24Fc被用于治疗异基因移植后的患者，结果显示治疗组患者的GVHD发病率显著降低，并且没有明显的药物相关不良反应^[36]。此外，CD24还被认为可以与其他免疫抑制剂联合使用，以提高GVHD的治疗效果并减少传统药物的不良反应，从而实现更优的治疗方案。这些应用前景为未来通过生物制剂靶向CD24提供了重要的研究方向^[37]。

3 结语

CD24可通过结合其配体Siglec G/10阻止免疫细胞的过度激活，这一机制在炎症与免疫性疾病中犹如刹车踏板可减缓免疫系统对机体的猛烈攻击。因此，CD24作为一种在炎症和免疫调控中扮演“免疫检查点”的分子，无论是在防止炎症失控，还是在平衡宿主对外来病原的免疫反应中，CD24都体现出其不可或缺的双重调节和微妙的平衡作用，这使CD24成为一种极具吸引力的治疗靶点，特别是在需要抑制过度炎症反应的情况下，其潜力备受关注。

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