“Sepsis”一词源于希波克拉底对机体腐败过程的描述。19世纪微生物学的兴起，脓毒症逐渐被视为由病原体引起的全身性感染。然而，随着大量症状明显但血培养阴性的患者出现，推翻了20世纪“菌血症”的假说。脓毒症的关键或许并不完全取决于病原体本身的存在，而在于宿主面对感染的早期失衡反应。进入21世纪，随着对脓毒症病理机制的研究不断深化，新的定义和诊断标准相继出现；这些变革虽然为我们探索更加精准的诊断方法提供了基础，但也暴露了局限性。

脓毒症诊断标准的演变经历了多次重要修订，推动了临床实践的不断进步。美国胸科医师学会（ACCP）和危重病医学会（SCCM）相继三次牵头制定共识定义: 1991年Sepsis-1.0从感染和全身炎症反应综合征（SIRS）切入而定义脓毒症^[1]；2001年Sepsis-2.0在保留1.0的框架同时极大地拓展了诊断标准，但由于过于敏感且特异度低，在并未改变“炎症反应”这一核心框架的同时标准又过于复杂，未能完全取代1.0标准^[2]；2016年发布的Sepsis-3.0体系，引入了SOFA评分，强调脓毒症的致命性在于它导致的器官功能障碍^[3-4]。2025年10月美国医学会杂志JAMA刊发了更新版的SOFA-2评分体系^[5]，基于全球330万ICU患者的大数据分析验证对具体的评分细则进行了全面升级，代表了目前最前沿的评估器官功能障碍的临床方案。

总结脓毒症的探索历史我们不难发现，现有脓毒症诊断和分层评估体系建立于长期重症监护人群和治疗场景，在ICU环境中也的确取得了显著成效。但其形成逻辑深受重症医学模式影响。急诊环境需要更快速、灵敏的脓毒症早期筛查和诊断工具，而现有的评分体系无法及时反映急诊患者的动态变化；ICU评分体系主要聚焦于器官功能的长期监测，而急诊则强调在有限时间内作出迅速且精准的判断，以便及早干预。因此，脓毒症现有诊断标准在急诊场景面临分辨率不足的问题，现有方法的敏感度和特异度无法满足急诊快速识别和决策的需求。能否将ICU模式下的评分标准完整、准确地应用于急诊，或是能否更早识别评估、更早干预治疗，阻断脓毒症进展，仍然是一个亟待深入探讨的临床问题。

1 现有各种评分体系在急诊应用的局限性

现有脓毒症相关评分体系多面向重症医学场景，设计目标与急诊对“快速识别、早期决策”的核心需求并不完全契合，是其在急诊应用局限的根本原因。从SOFA评分到快速SOFA（qSOFA），再到最新提出的SOFA-2评价体系，如何在不同临床场景中实现对脓毒症的有效筛查与风险分层，始终是临床关注的重点。

qSOFA的设计初衷为在无需实验室检测的情况下，对疑似感染患者进行快速、可重复的床旁评估，其指标设置考虑了急诊环境的可行性，并被建议用于识别需给予加强监测或转介至重症监护的高风险患者^[6]。研究显示，在预测急诊及普通病房患者的住院病死率和ICU转入院风险方面，qSOFA较全身炎症反应综合征（SIRS）具有更好的判别能力；然而其整体预测效能仍然有限^[7]，在多项研究中低于NEWS等通用早期预警评分体系^[8]。可见qSOFA虽简化了评估流程，但其在急诊复杂临床场景的敏感度和稳定性仍难以满足早期识别脓毒症的需求^[9]。

SOFA评分的内容虽然较为细致，但其通过评估已经发生的多器官功能障碍综合征来反映患者病情危重程度，对脓毒症的预防与治疗的优化作用有限^[10-11]。换言之，SOFA评分侧重于评估已经发生的事件，且评估时间较长，其设计初衷并未针对脓毒症的早期识别，而是更注重病死率预测^[12]。研究显示，尽管SOFA评分在预测28/30 d病死率时表现出较高的敏感度，但其特异度相对不足^[13]；相比之下，NEWS评分则表现出均衡的敏感度和特异度，但整体预测效能仍属中等，且实施依赖更高水平的医疗协作。

在急诊场景应用的可及性是评价评分体系的重要因素。SOFA评分依赖于PaO₂/FiO₂、血小板计数、胆红素和肌酐四项生理生化指标；而qSOFA需要精准呼吸频率的测定^[14-15]。这些指标在急诊场景往往难以及时、精准获得。电子病历系统与自动化分诊系统虽已极大提高了脓毒症相关指南的执行效率^[16]，但实验室检测本身仍存在不可避免的时间延迟^[17]，而这些延迟被证实与脓毒症的诊断滞后及不良预后密切相关^[18]。

现有评分体系为了实现可测量而设定的人为规则，将结局预测工具外延成疾病诊断标准，其产生的系统性偏倚可能导致部分患者在早期阶段被遗漏。这种偏倚不仅削弱了临床识别的准确性，也可能影响对脓毒症病理本质的理解，进而干扰临床决策和研究导向^[19]。因此，需要从依赖综合征特征界定脓毒症，转向基于病理生理学机制的诊断模式，这或许是未来发展的趋势。正如急性冠状动脉综合征需通过血肌钙蛋白水平升高或心电图相关导联ST段抬高来诊断急性心肌梗死，脓毒症同样亟需能够直接反映感染诱发器官功能障碍的与诊断工具^[20]。现有评分体系在急诊场景下普遍存在对脓毒症的识别的敏感度、特异度不足及可操作性受限的问题，亟需探索更适合急诊场景的脓毒症诊断策略。

2 急诊脓毒症诊断新思路：结合临床与生物标志物

现行Sepsis-3.0标准以SOFA评分为核心，其本质是对已发生事件的确认性诊断，更适用于回顾性评估而非急诊早期识别。然而，急诊医学的临床核心需求在于捕捉“正在发生”乃至“即将发生”的急危重症，这一时间维度上的根本差异，使SOFA体系在急诊场景中的应用价值下降。急诊脓毒症诊断亟需突破仅依赖宏观临床表型进行事后判断的模式，探索基于病理生理学机制、能够前移识别窗口的诊断新范式。

脓毒症本质上是宿主对感染产生的失调免疫反应，其中固有免疫系统的异常激活和失衡是其发病的初始病理生理事件^[21-22]。大量研究表明，个体基础免疫状态与脓毒症的发生和进展密切相关^[23-25]，淋巴细胞减少、免疫球蛋白水平下降，以及中性粒细胞和单核细胞表面免疫抑制相关标志物的异常表达，均与脓毒症风险升高相关。尽管部分细胞因子和趋化因子已作为感染相关生物标志物尝试在临床应用，但降钙素原、C-反应蛋白、IL-6等常规临床检测指标在区分一般感染与脓毒症方面仍缺乏足够的敏感度和特异度^[26]，这些指标难以区分一般感染与脓毒症感染，仅有降钙素原应用于辅助抗生素管理^[27]。此外，脓毒症过程中出现的淋巴细胞减少、未成熟粒细胞比例升高以及髓源性抑制细胞的异常扩增等免疫学现象，其机制和诊断价值尚未完全阐明^[26]。能否从这些早期、反常的免疫反应入手，识别具有前瞻意义的生物标志物，是当前研究的重要方向。

2.1 中性粒细胞胞外诱捕网与免疫血栓机制

在脓毒症状态下，中性粒细胞可通过释放DNA网状结构形成中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），以捕获病原体并限制其扩散^[28]。过量的NETs会损伤血管并导致血栓形成的失控，NETs形成的关键机制之一是组蛋白瓜氨酸化^[29]，当组蛋白中的精氨酸和甲基精氨酸转变为瓜氨酸后，中性粒细胞的染色质发生解聚^[30]，促进NETs的形成，最终通过NETosis过程释放至胞外^[31]。

NETs形成的相关生物标志物主要包括循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）、瓜氨酸化组蛋白H3（citrullinated histone H3，CitH3）及髓过氧化物酶-DNA复合物（MPO-DNA）^[32]。研究显示，脓毒症患者血清cfDNA水平显著高于健康人群，在入院早期检测cfDNA具有一定的死亡风险预测价值^[33]，动物实验中清除cfDNA亦显示出潜在治疗作用^[34]。降钙素原反映全身炎症反应，但从局部组织坏死到全身炎症反应之间存在时间间隔^[33]，血清cfDNA则能够快速且直接反映炎症情况。然而，近期研究提示血cfDNA的升高亦可能与肝脏清除功能受损相关，而非单纯来源于细胞死亡^[35]，这在一定程度上降低了其在急诊复杂场景的诊断特异度。

cfDNA无法分辨感染与创伤导致的组织损伤，故其在急诊情境下对脓毒症的诊断缺乏特异度^[36]。相比之下，CitH3作为脓毒症关键病理过程的标志物，能够特异度反映NETs形成过程中NETosis的发生，显示出更优的诊断效能^[37]。组蛋白H3在PAD2和PAD4酶的作用下，其R2、R8、R17和R26位点的精氨酸发生瓜氨酸化，导致核小体结构解聚，从而介导NETs的形成^[38]。针对CitH3的调控可显著影响NETs生成，并进一步改善脓毒症小鼠的生存^[39]。在临床研究方面，田雨子等在一项纳入102例患者的研究中发现，血清CitH3浓度能够有效区分脓毒症休克与非脓毒症休克患者（P＜0.0001），且在病程早期24 h内即表现出显著的判别能力（P＜0.01）^[38]。此外，李永青团队开发的人源化抗CitH3单克隆抗体hCitH3-mAb，在动物模型中将生存率由0%提升至60–80%，并使肺、脾、肝细菌负荷降低高达50%~70%^[40]。综上可见，CitH3兼具生物标志物与治疗靶点的双重属性，为脓毒症在急诊阶段的早期筛查及精准干预提供了新的思路。

2.2 血小板激活与细胞内信号转导机制

血小板在脓毒症中的作用已从单纯的止血功能拓展至免疫调控和炎症放大环节。血小板激活过程中，SLP76蛋白磷酸化和可溶性P-选择素（soluble P-selectin）产生被认为是免疫细胞之间信号传导的重要过程。SLP76蛋白磷酸化可通过调节细胞聚集和激活状态，影响脓毒症相关免疫反应及血栓形成^[41]。可溶性P-选择素则反映血小板激活程度，并通过介导血小板与血管内皮细胞的相互作用，促进局部炎症反应和微血栓形成^[42]。然而，目前相关研究多集中于机制阐释或治疗靶点探索，其在急诊脓毒症风险评估中是否具有应用价值仍缺乏直接证据。

2.3 血管内皮损伤与糖萼脱落机制

血管内皮损伤及其表面糖萼的脱落是脓毒症微循环障碍的重要病理基础。Syndecan-1、内皮糖蛋白（endocan）及血栓调节蛋白（thrombomodulin）是目前研究较多的相关生物标志物。Syndecan-1作为内皮糖胺聚糖的重要组成部分，其血清水平升高被认为是内皮损伤和糖萼脱落的早期信号，并与血管通透性增加及器官功能衰竭密切相关^[43]。内皮糖蛋白同样反映内皮细胞激活和损伤状态，其升高与炎症程度和病情严重度相关^[44]。血栓调节蛋白作为重要的抗凝因子，在脓毒症中常出现表达异常，导致凝血失衡，但外源性补充重组人血栓调节蛋白并未在临床研究中取得预期疗效^[45]。

总体而言，NETs形成、血小板激活及血管内皮损伤构成了脓毒症早期病理过程中的关键环节，并为生物标志物的探索提供了重要线索。尽管cfDNA、CitH3及多种内皮和血小板相关指标在机制研究和风险评估中显示出潜力，但其在急诊场景的实际应用仍面临检测时效性、特异度及临床可操作性等多重挑战。单一生物标志物难以满足急诊早期诊断需求，如何将生物学信号与临床评估有机结合，仍有待进一步探索。

3 开发急诊可用的脓毒症评估工具与方法

上述生物标志物的探索为脓毒症的早期识别提供了重要理论基础，但其真正转化为急诊可用的诊断工具，仍取决于检测方法是否快速、稳定且具备现实可操作性。在急诊这一高通量、高不确定性的临床场景中，任何评估工具都需在有限时间和有限信息条件下，辅助完成脓毒症的风险分层与决策支持。

已有研究提示，部分新型生物标志物本身具有进一步拓展诊断维度的潜力。例如，cfDNA不仅反映宿主组织损伤，其片段中可能携带致病微生物的遗传信息^[35]，这为未来基于cfDNA的病原体识别和分型研究提供了机会，在一定程度上弥补传统血培养时效性不足的问题。针对CitH3的检测，PEdELISA快速检测平台仅需8μL血清即可实现高灵敏度定量分析，研究显示其可在脓毒症发生后3~18 h关键治疗时间窗内完成检测，并具有较高的判别能力^[40]。该技术在急性呼吸窘迫综合征、自身免疫性疾病及缺血-再灌注损伤等炎症相关疾病中亦显示出潜在应用价值，提示CitH3可能反映更为广泛的免疫病理过程。

检测平台的优化是新型生物标志物能否进入急诊实践的关键环节。化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay，CLIA）以其高灵敏度和高特异度，已被广泛应用于急诊实验室检测体系，通过化学发光信号替代传统酶标反应，可在数分钟内完成目标分子的定量分析，为脓毒症风险评估提供更及时的实验室支持^[46]。除生化检测外，影像与功能评估手段亦逐渐进入研究视野。光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）可非侵入性地观察脓毒症相关的微循环灌注改变和微血管血栓形成，为评估脓毒症早期微循环障碍提供了新的技术路径^[47]。

与此同时，微流控芯片技术通过将多种检测步骤集成于微型平台，实现多参数、低样本量和快速响应的检测模式，为急诊场景开展联合生物标志物检测提供了现实可能^[48]。核酸适配体（aptamers）作为通过体外筛选技术SELEX获得的小分子寡核苷酸^[49]，能够以高亲和力和高特异度结合靶标分子，在性能上接近抗体，但具有合成简便、成本较低且无免疫原性等优势^[50-51]，为构建新型快速检测体系提供了有前景的分子工具。

除单点检测技术外，数据整合能力同样决定评估工具的临床价值。结合电子病历系统（electronic medical record，EMR）中的基础信息、生命体征和实验室结果，人工智能（AI）与机器学习（ML）算法可构建动态风险预测模型，辅助急诊医护人员在患者来诊早期即完成脓毒症风险分层，并持续更新评估结果^[52-53]。这种以数据驱动的评估方式，有望弥补传统评分体系在动态性和个体化方面的不足。

总体而言，适用于急诊场景的脓毒症评估工具不应局限于单一指标或单一技术，而需在病理机制、生物标志物、检测平台与数据整合之间形成协同。如何在保证准确性的同时，实现快速、简化和可推广的应用，是这一领域从研究走向临床的关键挑战，也为后续急诊脓毒症诊断体系的构建奠定了基础。

4 急诊脓毒症早期诊断的未来挑战与展望

急诊脓毒症早期诊断的核心，不在于确认既成事实，而在于捕捉机体在感染后由“代偿”向“失代偿”转变的关键窗口。一旦进入以器官功能障碍为主要特征的阶段，临床决策往往已处于被动应对状态。现有常规指标在急诊复杂临床场景缺乏足够特异度，难以精准区分脓毒症与其他急危重症。因此，开发能够反映微观病理生理改变、且早于宏观器官功能障碍出现的预警工具，是急诊医学面临的首要挑战。

作为脓毒症救治的第一道防线，急诊医学的核心任务是在器官损伤尚可逆的阶段完成高危患者识别与风险分层。然而，当前广泛应用的诊断逻辑和评估工具，多源于ICU长期、连续监测的管理模式，其设计目标与急诊“短时间、高不确定性”的决策场景并不匹配。实践已经表明，简单将ICU评分体系前移至急诊临床场景，难以避免识别滞后和分辨率不足的问题。

展望未来，急诊脓毒症的早期诊断亟需完成一次范式转变，即从以综合征表型为核心的识别模式，转向以病理生理机制为基础的精准诊断。这一转变不仅依赖新型生物标志物的发现，更有赖于快速检测平台、数据整合能力以及人工智能辅助决策系统的协同发展。生物技术的进步为前移诊断窗口提供了可能，而人工智能和机器学习的引入，则为复杂信息条件下的动态风险评估提供了新的工具。可以预期，未来急诊脓毒症早期诊断不再依赖单一评分或单一指标，而将建立在多维临床信息与生物学信号融合的综合评估体系之上。如何在科学性、可操作性与推广性之间取得平衡，将决定这些新理念能否真正转化为改善患者预后的临床实践，也将是急诊医学持续探索的重要方向。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突