高炎症反应（hyperinflammatory response）在感染疾病中普遍存在，但尚无统一的定义。一些学者将其描述为细胞因子风暴（cytokine storm，CS）或细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），通常是指免疫细胞的过度激活，细胞因子的显著升高^[1-2]。在这种高炎症反应中，天然免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等）形成网络相互作用，产生大量炎性细胞因子，进而导致组织损伤，并形成增强炎症的正反馈回路^[3-4]。近年来，流感病毒引发的CS及其危害性日益受到重视。

流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强、传播速度快，常导致世界范围内的大规模爆发和流行。大多数流感病例属于自限性疾病，但仍有少数患者病情进展迅速，发展为重症，其原因往往并非病毒本身，而是由于病毒诱导过度的细胞因子释放导致的高炎症反应，引起严重免疫病理和组织损伤^{[1, 3-4]}。针对流感病毒的免疫治疗，除了常用的糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）等，近年来新型的免疫治疗（例如靶向治疗）也取得了进展。本文综述对流感病毒感染导致高炎症反应的免疫治疗方法。

1 流感病毒相关高炎症反应

流感病毒感染继发CS是导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性坏死性脑病（acute necrotizing encephopathy，ANE）和继发性噬血细胞综合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）重要机制^[5-8]。研究发现炎症小体激活及其下游细胞因子白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-18过度释放是导致ARDS的主要原因^[5]。过度释放IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）导致谷氨酸能神经传导兴奋性增高，同时减少抑制性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经传导，引发神经系统损伤，导致ANE^[6]。研究发现，血清IL-6水平可预测流感相关脑炎的严重程度，无脑干受累患者血清IL-6峰值约为150 pg/mL，IL-6≥6 000 pg/mL与脑干功能障碍相关；当IL-6>15 000 pg/mL时，即使患者接受大剂量皮质类固醇等治疗，也未能存活^[7]。H1N1亚型的严重病例与sHLH有相似之处，均出现高细胞因子血症^[8]。流感病毒也可影响心血管系统，导致心包炎、爆发性心肌炎等^{[9, 10]}。流感病毒还能诱发肌坏死导致横纹肌溶解，引起电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白的渗漏，导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）^[11]。因此，需密切监测重症流感患者炎症反应，及早预警CS及其相关并发症的发生。

2 传统的免疫抑制治疗 2.1 糖皮质激素

糖皮质激素（简称激素）是最常用药物，抑制多种促炎细胞因子释放及免疫细胞的活性，经验性用于重症流感患者的抢救，但效果和安全性仍有争议。多项研究观察到激素治疗可能与病死率增加相关。一项激素在流感相关ARDS和重症肺炎应用的荟萃分析发现，激素与较高的病死率(OR=1.53, 95% CI:1.16~2.01)和院内感染发生率(OR= 3.15, 95% CI:1.54~6.45)相关^[12]；特别是在流感合并休克或血管加压素抵抗性低血压的患者中，需要考量激素治疗的风险及获益^[13]。

2.2 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

IVIG能通过阻断Fc受体发挥抑制炎症反应的作用。Hung等^[14]在成人重症流感（H1N1亚型）多中心随机对照试验观察到，高剂量静脉免疫球蛋白（hyperimmune intravenous immunoglobulin，H-IVIG）可显著降低病毒载量及严重并发症的发生。目前，H-IVIG在流感重症患儿中临床研究数据仍然不足，其疗效是否具有普适性仍需进一步研究。

3 新型免疫抑制治疗

随着生物医药技术的发展，流感病毒引发的CS治疗手段不断升级，新型免疫制剂进入临床试验或临床应用阶段。新型免疫制剂根据作用靶点不同可分为：①细胞因子及其受体拮抗剂：如IL-6受体拮抗剂、TNF-α拮抗剂、IL-1拮抗剂等。②作用于细胞内信号传导通路药物：Janus激酶-信号传导及转录激活因子（janus-activated kinase-singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT），核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路等，如巴瑞替尼（Baricitinib），培菲替尼（Peficitinib）。

3.1 细胞因子及受体拮抗剂 3.1.1 IL-6受体拮抗剂

IL-6靶向治疗在流感相关CS方面有重要作用。IL-6与其受体IL-6R结合后通过于gp130共同作用，激活JAK/STAT信号通路从而引起炎症反应。其中托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）是一种重组的人源化抗IL-6R单克隆抗体，可通过特异度结合IL-6R，阻断IL-6信号传导发挥治疗作用。目前，TCZ用于风湿免疫相关疾病治疗比较成熟，FDA已经批准了TCZ在SARS-CoV-2和CRS使用^[15-16]，但TCZ是否适用于ANE无具体说明。但近年来，已有多项关于TCZ治疗流感相关ANE的研究报道。Koh等^[17]在2019年报道TCZ治疗3例流感相关ANE患儿（其中2例为流感A，1例为流感B），发现在早期单剂量使用TCZ（体重＜30 kg，12 mg /kg；体重＞30 kg，8 mg /kg），对改善预后有一定作用。Hosie等 ^[18]对使用过TCZ的2例严重ANE患儿进行2年随访发现发病24 h内给予单剂量TCZ比随着时间推移给予额外剂量更有利。Huang等^[19]和Black等^[20]也报道了确诊流感相关ANE患儿入院后立即使用TCZ，观察到12~48 h后病情出现好转。国内四家儿童医院对ANE患儿（其中COVID-19 7例，流感A14例）的初步研究观察到8例严重ANE患儿入儿童重症监护室（PICU）24 h内给予TCZ（8 mg/kg），并联合甲泼尼龙和IVIG治疗，其中5例存活^[21]。以上临床研究说明早期使用TCZ治疗流感相关ANE可能有效。

沙利珠单抗（Sarilumab）是另一种IL-6R单克隆抗体，在COVID-19的成人患者中，沙利珠单抗显示出良好的治疗效果^[22]。Merchante等^[23]发现合并全身炎症反应的COVID-19肺炎成人患者，入院后48 h内使用400 mg沙利珠单抗联合激素治疗可得到较好疗效。因此，沙利珠单抗与托珠单抗具有对抗CS和改善预后的临床效益。但目前尚无沙利珠单抗应用于流感相关CS疾病的报道。

3.1.2 干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）拮抗剂

IFN-γ能够促进多种促炎细胞因子的释放，特别是TNF-α、IL-1和IL-6等。实验发现流感A（H1N1）感染小鼠中，中和IFN-γ可以减少肺部出血和炎症细胞浸润，同时降低粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的水平，从而减轻肺损伤^[24]。基于流感A（H1N1）急性肺损伤小鼠中使用抗IFN-γ的效果，为临床实践中使用抗IFN-γ拮抗剂提供了参考。

依马利尤单抗（Emapalumab）是一种全人源化的抗IFN-γ单克隆抗体，可以有效中和IFN-γ，减轻炎症反应。Locatelli等^[25]对原发性HLH患儿的研究发现，使用依马利尤单抗能改善症状，且与血清中趋化因子配体9（C-X-C motif chemokine ligand 9，CXCL9，一种仅由IFN-γ诱导的趋化因子）水平下降有关，安全性较高。提示在传统治疗无效的情况下，依马利尤单抗是改善CS相关疾病（特别IFN-γ作为核心致病因素）的潜在手段。鉴于流感A相关CS与sHLH相关CS类似^[8]，进一步探索依马利尤单抗在sHLH患者、IFN-γ相关CS患者、流感相关CS患者中的应用具有价值。抗IFN-γ拮抗剂可能成为一种新的治疗策略。

3.1.3 TNF-α拮抗剂

依那西普、阿达木单抗等TNF拮抗剂在免疫介导性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病等）的治疗中广泛应用^[26]，但其在感染性疾病（如流感）中研究尚无报道。动物实验观察到使用依那西普抑制TNF-α可使肺组织的中性粒细胞和巨噬细胞浸润减少，减轻肺损伤，降低流感小鼠的病死率^[27]。Pandey等^[28]发现依那西普和西多福韦联合能够有效地抑制鼠痘病毒感染小鼠的肺部炎症，降低了疾病严重程度及炎症因子水平。但与每周1-2次依那西普治疗慢性炎症性疾病不同，联合治疗病毒性肺炎需要多次给药，这可能是呼吸道病毒感染与慢性炎症性疾病TNF水平不同相关。这种联合治疗方法给流感病毒、COVID-19等引起的肺炎治疗提供了新理念。

目前，细胞因子及受体拮抗剂在重症流感治疗中的应用还较少。相对成熟的单克隆抗体主要以TCZ为主，其他拮抗剂还处于动物实验或者其他病毒感染的治疗中，如IL-1R拮抗剂-阿那白滞素（Anakinra）可降低对成人COVID-19患者的病死率^[29]。但还需要临床试验验证其安全性和有效性，同时探索联合使用细胞因子拮抗剂与抗病毒药物、激素和IVIG的治疗效果。

3.2 信号通路相关免疫抑制方法 3.2.1 JAK/STAT通路抑制剂

JAK/STAT通路激活是细胞因子级联反应的重要调控信号通路，过度激活导致CS。JAK抑制剂可作为对抗CS的靶点。Yu等^[30]筛选了15种JAK抑制剂，发现能显著抑制流感病毒感染小鼠的促炎因子的产生，降低炎症反应。JAK抑制剂处理的小鼠生存率提升40%~70%，提示JAK抑制剂在流感相关CS中的潜在价值。JAK抑制剂尚处于动物实验阶段，其药物毒性反应、剂量效应评价和适应证等均需进一步探索。

降低STAT磷酸化水平是抑制JAK/STAT通路的另一方法。研究发现，细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）和脾脏酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）等可以激活STAT引起下游信号转导。因此，使用CDK8/19抑制剂如Senexin B、SYK抑制剂如R406可降低流感病毒感染细胞中STAT磷酸化水平，降低高炎症反应。SYK抑制剂与奥司他韦联用小鼠血清IFN - γ和IL - 6水平更低^[31-32]，提示JAK-STAT信号通路阻断与抗流感病毒药联合可能具有更好的效果。Yao等^[33]在小鼠中发现在低剂量H1N1（102/ml TCID50）感染后使用STAT1和（或）STAT3抑制剂会加重病理损伤，这说明体内STAT1/3的免疫保护或免疫病理作用取决于病毒感染剂量以及是否处于CS状态。

3.2.2 NF-κB通路抑制剂

NF-κB通路是机体炎症反应启动的关键途径，抑制NF-κB通路是治疗流感相关CS的潜在靶点。研究发现诱导性鸟苷酸结合蛋白7（guanine nucleotide-binding protein7，GBP7）在流感A感染中表达上调，而GBP7通过抑制IκBα的磷酸化，导致NF-κB（主要是p65）从细胞质转移到细胞核的过程受阻，从而减少了IFN和其他促炎因子的表达^[34]。目前，尚无NF-κB通路抑制剂用于流感CS治疗报道。但近年来观察到中药及草本植物中的成分如苦参、黄芩等可抑制NF-κB通路活性，降低小鼠肺灌洗液中促炎因子的水平，控制过度炎症反应等^[35-36]。提示中草药可作为抗炎辅助治疗流感相关CS。

3.2.3 其他信号通路抑制剂

除上述两种较为经典的通路外，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路和环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶【cyclicGMP-AMP synthase】-干扰素刺激基因【stimulator of interferon gene】（cGAS/STING）通路也是导致CS的重要信号转导通路^[37]。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可能通过阻断cGAS/STING通路来避免免疫过度激活，H7N9病毒感染前7天予MSCs预处理显著降低促炎因子的水平，阻止IFN-β和CXCL10的分泌^[38]。因此，MSCs为探索流感患者的治疗提供了基础。

4 血液净化的免疫调节治疗

血液净化如连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、血浆置换等常用于危重症疾病导致的CS。CRRT能快速去除脓毒症患者的炎症因子，如IL-6, TNF-α等^[39-40]。Feng等^[41]观察到CRRT通过显著降低IL-6水平来下调多形核髓源性抑制细胞的扩增。Li等^[42]发现血浆置换能降低儿童ANE的C-反应蛋白和降钙素原水平。Okajima等^[43]发现流感相关ANE患儿血浆置换后血清及脑脊液的IL-6水平迅速下降，减轻了对神经系统的损害。因此，血液净化作为免疫调节体外生命支持手段，可能对流感合并CS有效。

5 展望

流感病毒引发CS表现为严重的免疫病理和组织损伤，导致ANE、ARDS等并发症。通过靶向阻断细胞因子和信号通路如IL-6阻断剂、JAK抑制剂、SYK抑制剂等起辅助治疗作用。因此，探索流感合并CS的免疫治疗具有临床价值。精准评估机体CS状态、适时给予有效阻断CS的单个靶向治疗制剂、多靶点联合治疗或靶向免疫治疗联合常规抗病毒药，可能为降低流感并发症和病死率提供新思路。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王思琪：数据收集及整理、文献查阅、文章撰写；王春霞：研究指导、文章修改；张育才：研究指导、文章修改。