脓毒性休克是由病原微生物感染引发的循环衰竭综合征，属于分布性休克的典型类型，其临床表现为全身炎症反应、循环衰竭体征、器官功能障碍等，若治疗不及时，患者可迅速进展至多器官功能障碍综合征，病死率高达40%~60%^[1]。脓毒性休克治疗中，去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）作为首选血管活性药物，通过高选择性激动血管平滑肌α1受体，显著增强外周血管阻力并改善组织灌注压，且对β1受体作用较弱，可减少心律失常风险，但脓毒症状态下，持续高浓度内源性儿茶酚胺（如肾上腺素）可能导致血管内皮α1受体表达下调及功能脱敏，使患者对NE药物变得低度敏感或不敏感，并恶化为难治性休克，其预后相对较差^[2-3]。间羟胺（metaraminol, M）作为拟交感神经胺类药物，一方面可直接激活血管平滑肌上的α-肾上腺素受体，另一方面通过促进交感神经末梢释放内源性NE发挥间接作用，通常被临床上归类为混合型血管活性药物，Li等^[4]动物实验表明，其在感染性休克中升压作用明显，且不增加休克后心率和加重肾损伤。然而，目前关于M联合NE治疗脓毒性休克对患者血流动力学和器官保护的影响仍需进一步探究，故本研究对此进行分析，以期为优化脓毒性休克治疗方案及改善患者预后提供数据支撑，现报道如下。

本研究为前瞻性随机对照试验，将2023年6月至2025年5月佛山市第一人民医院急诊ICU或ICU等科室接诊的脓毒性休克患者纳入研究。

纳入标准：（1）年龄超过18周岁，且符合脓毒性休克诊断标准^[5]; （2）所有患者均接受脉搏指示剂连续心排血量监测（pulse indicator continous cadiac output, PICCO），以平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为升压目标，每隔5 min评定一次; （3）对本研究M、NE等所用药物无过敏现象; （4）患者本人或家属已签署知情同意书。排除标准：（1）入ICU时存在明显心律失常，如心房颤动伴快速性室性心律、窦性心动过缓、病窦综合征等; （2）合并恶性肿瘤、凝血功能障碍、终末期肾病、终末期肝病者; （3）妊娠期哺乳期妇女; （4）器官移植患者; （5）联合使用洋地黄类药物者。

本研究经佛山市第一人民医院医学伦理委员会批准[审批号：伦审研(2023)第67号]。

按照随机掷硬币法分NE组（给予NE治疗）和M+NE组（给予M+NE治疗）。两组患者均接受符合脓毒症治疗指南^[6]的标准休克管理方案，具体措施涵盖：建立静脉通路实施容量复苏; 在首剂抗生素使用前完成病原学标本采集并送检，确保抗菌药物在发病1 h内启用; 根据病情需要补充白蛋白及红细胞悬液; 采用PICCO动态评估循环状态; 同时辅以氢化可的松琥珀酸钠静脉给药进行抗炎治疗。NE组在上述基础上给予NE治疗，该药物由远大医药（中国）有限公司提供（1 mL，2 mg），并根据患者体重×0.06计算药物剂量（mg），稀释入50 mL的5%葡萄糖注射液后，溶液泵入，起始泵速为0.02 μg/(kg·min)，根据血压情况以0.02 μg/(kg·min)的幅度进行动态调节，直至MAP达到65 mmHg。

M+NE组在上述基础上给予M治疗，该药物由北京永康药业（中国）提供（1 mL，10 mg），将M（40 mg）溶于0.9%氯化钠注射液（36 mL），静脉持续泵注，起始泵速为0.5 μg/(kg·min)，NE用法同NE组，当NE泵速达到0.1 μg/(kg·min)，MAP仍未达标时，则上调M泵速，直至M泵速达到1.5 μg/(kg·min)后停止，若MAP仍未达标，继续上调NE泵速，上调幅度同NE组。

（1）PICCO各参数指标：治疗6 h、12 h、24 h、第3天（D3）、第7天（D7）后，采用湖南摩尼特（中国）NICAP-T20A型无创连续血压及血流动力学监测系统监测患者的心指数（cardiac index, CI）、全心舒张末期容积指数（global end-diastolic volume index, GEDI）、血管外肺水指数（extravascular lung water index, ELWI）、肺血管通透性指数（pulmonary vascular permeability index, PVPI）、每搏量变异（stroke volume variation, SVV）、全身血管阻力指数（systemic vascular resistance index, SVRI）、中心静脉压（central venous pressure, CVP）水平。

（2）肝功能：治疗前（D0）、治疗D3、D7后，采集患者3 mL肘部外周静脉血（空腹10 h以上），采用上海科华实验系统有限公司（中国上海）的ZY-1280M型全自动生化分析仪监测患者天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、总胆红素（total bilirubin, TBIL）指标水平。

（3）肾功能：D0、治疗D3、D7后，同上采集血液标本，并采用上海科华实验系统有限公司（中国上海）的ZY-1280M型全自动生化分析仪监测患者肌酐（creatinine, CR），尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）指标水平; 24 h尿量由美昕医疗器械（上海）有限公司的一次性使用精密尿袋测量并记录。

（4）氧合指数、血乳酸、脑氧饱和度：D0、D3、D7后，采用武汉明德生物（中国）的ST2000型血气分析仪监测患者氧合指数; 采用北京中科搏锐（中国）的BRS-100型近便携式无创脑血氧监护仪监测患者脑氧饱和度; 采集患者空腹时3 mL外周血，用北京森美希克玛生物（中国）的乳酸测定试剂盒检测患者血乳酸含量。

（5）不良事件及ICU住院天数：观察并统计两组患者不良事件（心律失常、低血压、面部水肿、皮肤紫绀、局部组织坏死）发生情况、ICU住院天数，同时随访28 d，患者出院后通过电话、微信或复诊随访，统计28 d全因死亡例数。

正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s），多时间点采用重复测量方差分析，选用Bonferroni校正的事后检验比较两组在各时间点的差异; 计数资料以比例或（%）形式表示，采用χ²检验。用SPSS 26.00软件处理数据，以P < 0.05为差异有统计学意义。

110例脓毒性休克患者被随机分为NE组55例和M+NE组55例。

NE组男29例，女26例; 年龄31~97岁，（67.51±14.71）岁; 入ICU时首次序贯性器官功能衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）7.0~12.5分，（9.67±1.51）分; 感染部位：呼吸系统29例，泌尿系统15例，腹腔8例，其他3例。

M+NE组男27例，女28例; 年龄24~95岁，（67.20±17.67）岁; 入ICU时首次SOFA评分7.5~12.5分，（10.13±1.56）分; 感染部位：呼吸系统30例，泌尿系统13例，腹腔7例，其他5例。

对比两组基线数据，差异无统计学意义（均P > 0.05）。

对比NE组，M+NE组患者治疗后不同时间点（6 h、12 h、24 h、D3、D7）的CI、GEDI、SVRI、CVP均更高（F_组间=62.870、100.800、57.170、19.510，P < 0.001）; 两组不同时间点的ELWI、PVPI、SVV均呈逐渐降低趋势，CVP呈逐渐升高趋势（F_时间= 10.410、17.070、15.100、8.538，P < 0.001），但NE组与M+NE组不同时间点的ELWI、PVPI、SVV对比，差异均无统计学意义（F_组间=3.444、2.541、0.018，P=0.064、0.112、0.892），见表 1。

较D0，两组患者D3、D7的AST、ALT、TBIL均更低; 且M+NE组低于NE组（F_组间= 7.000、9.755、17.770，P=0.009、0.002、< 0.001），见表 2。

两组患者D3、D7的CR、BUN均低于D0且M+NE组低于NE组（F_组间=8.212、10.420，P=0.004、0.001），随时间推移，两组24 h尿量均逐渐升高，但对比两组不同时间点的24 h尿量，差异均无统计学意义（F_组间=0.183，P=0.669），见表 3。

较D0，两组患者D3、D7的氧合指数、脑氧饱和度均更高且M+NE组高于NE组，血乳酸均更低且M+NE组低于NE组（P < 0.05），见表 4。

M+NE组患者ICU住院天数短于NE组（P < 0.05），但M+NE组不良事件总发生率（18.18%）对比NE组（16.37%），差异无统计学意义（P > 0.05），见表 5。两组住院随访28 d，均未出现全因死亡。

本研究结果显示，对比NE组，M+NE组患者治疗6 h、12 h、24 h、D3、D7的CI、GEDI、SVRI均更高，但两组组间不同时间点的ELWI、PVPI、SVV、CVP对比，差异无统计学意义，提示M联合NE治疗能显著改善脓毒性休克患者血流动力学。

CI作为评估心输出效率指标之一，在脓毒性休克患者中往往低表达，其水平持续降低与患者病死率显著相关; 而GEDI作为容量状态金标准，过低时提示血容量相对不足，需要适当补液，通过监测该指标能反映脓毒性休克患者心脏前负荷，避免过度复苏; SVRI则能反映外周血管收缩状态，其在脓毒性休克患者中水平往往降低，监测SVRI有助于了解患者循环状态，指导血管活性药物使用^[7-8]。

ELWI作为反映肺水含量重要指标，脓毒性休克患者常并发急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，导致其水平增加; PVPI则反映肺血管内皮通透性，脓毒性休克时，炎症反应可导致肺血管内皮损伤，通透性增加，PVPI水平升高，通过监测ELWI及PVPI有助于评估患者呼吸功能及肺功能^[9]。另外，SVV是容量反应性核心指标，CVP则是评估血容量和右心功能的常用指标，在脓毒性休克患者中，SVV > 13%常提示存在容量反应性，CVP偏低提示绝对低血容量，需积极补液，CVP过高可能预示右心衰竭或容量过负荷，因此通过监测SVV、CVP可以预测患者对补液的反应^[10]。

解鹏等^[11]指出，NE通过激动血管平滑肌的α1受体，诱导小动脉和小静脉收缩，提升外周血管阻力; 同时通过激动心肌β1受体，增强心肌收缩力，提高心输出量。在此基础上与α-肾上腺素受体激动剂M联用，形成协同作用，M特异性结合血管α1肾上腺素受体，通过Gq蛋白偶联信号通路，促进三磷酸肌醇和二酰基甘油生成，诱发血管平滑肌内钙离子释放，增强血管收缩力度和持久性，减少脓毒性休克导致的血管麻痹性舒张，改善静脉回流，提升心脏前负荷，表现为GEDI升高和SVRI增加，从而提升CI^[12]。

因此，将M与NE联用，通过协同血管收缩、减轻炎症性心肌损伤、优化血流分布等机制共同实现对脓毒性休克患者血液流变学的全面改善。

据报道，脓毒性休克患者常存在多器官功能障碍，如肝、肾、肺等，通过监测肝功能AST、ALT、TBIL指标及肾功能CR、BUN指标，可及时了解患者肝肾功能损伤程度、变化情况及发展趋势，为制定和调整临床治疗方案提供依据^[13]。本研究结果显示，M+NE组患者D3、D7的AST、ALT、TBIL、CR、BUN均低于NE组，说明M联合NE治疗能显著改善脓毒性休克患者肝肾功能，这可能与患者血流动力学的改善密切相关，通过优化全身血压与器官血流量的平衡，增强肝、肾血流灌注与氧供，从而发挥肝、肾功能保护作用^[14]。加之，NE对肾小球入球小动脉收缩作用显著，能减少肾血流量; 而M对肾血管收缩较弱，能维持更稳定的肾脏灌注，降低急性肾损伤风险^[15]。

相关报道显示，氧合指数是评估肺换气功能的重要指标，能反映机体氧合状态，而脑氧饱和度反映脑组织氧供和氧耗之间的平衡关系，血乳酸则是反映组织灌注和氧代谢的重要指标，脓毒症休克患者组织缺氧导致无氧代谢增加，乳酸含量增高，同时肝功能障碍导致乳酸清除率下降，监测上述指标对评估患者病情、预后判断具有重要意义^[16]。本研究发现，较NE组，M+NE组患者D3、D7的氧合指数、脑氧饱和度均更高，血乳酸均更低，表明M联合NE治疗能显著改善脓毒性休克患者微循环。究其原因，一方面M通过选择性收缩皮肤及内脏血管，优先维持心、脑等高氧耗器官血流灌注，防止低灌注导致的器官功能障碍; 另一方面，M通过α1受体信号稳定内皮糖萼，减少一氧化氮介导血管扩张，恢复微血管张力，同时还能下调炎症因子释放，减轻中性粒细胞-内皮细胞黏附，减少微血栓形成，改善脑氧饱和度^[17]。此外，微循环血流的恢复，有利于纠正细胞缺氧，抑制无氧糖酵解，加速乳酸清除，同时M还能改善线粒体功能，增强氧化磷酸化效率，减少乳酸生成^[18]。本研究进一步观察发现，对比两组不良事件发生率，差异无统计学意义，但M+NE组患者ICU住院天数短于NE组，说明该联合疗法能促进患者恢复且联合用药具备安全性，这可能与患者血流动力学、肝、肾及微循环的改善密切相关。另外，周丹等^[19]指出，M升压作用较为温和、持久，能避免血压急剧升高带来的风险，且在体内代谢相对缓慢，使得药物在体内能维持较为稳定的血药浓度，减少因药物浓度波动过大而导致的不良反应。

综上所述，对脓毒性休克患者采取M联合NE治疗，能明显改善患者血流动力学，保护其肝、肾、肺及微循环功能，缩短ICU住院天数，且具备安全性，值得临床推广应用。本研究存在一定局限性：样本量相对有限，且为单中心研究，可能影响结果外推性，宜探讨联合用药的最佳剂量配比及长期预后影响。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  杨康艺：实验操作、论文撰写、数据收集整理; 吴世麒、黄香清、莫介荣：数据收集及整理、统计学分析; 杨康艺、朱俊宇：研究设计、论文修改; 周天恩：负责课题指导、审阅与定稿