降钙素原联合白细胞介素-６对急诊脓毒症患者的预后评估

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赵永祯, 李春盛, 贾育梅. 降钙素原联合白细胞介素-６对急诊脓毒症患者的预后评估[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(2): 160-162. 复制到剪切板

降钙素原联合白细胞介素-６对急诊脓毒症患者的预后评估

赵永祯, 李春盛 , 贾育梅

100020　北京，首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科（赵永祯、李春盛），
内分泌科（贾育梅）

基金项目:2012国家临床重点专科资助项目；2012北京市优秀博士学位论文专项资金项目(20121002501)

收稿日期：2014-10-03

通信作者：李春盛, Email: lcscyyy@sohu.com

脓毒症是导致危重症患者死亡的主要疾病之一^[1]。生物标志物的检测有助于早期对脓毒症患者的预后进行判断，但一些研究表明单独使用一种标志物在临床上不能取得满意的效果^{[2, 3]}。笔者设想将目前临床上常用的生物标志物联合使用来预测脓毒症患者28 d 病死率能比单一标志物有更好的效果。本研究选取急诊脓毒症患者，检测目前临床上常用的生物标志物：降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、脑钠肽(BNP)，目的在于确定一种生物标志物组合可以对脓毒症患者的预后进行有效评估，并与急诊脓毒症病死率(MEDS)评分进行比较。

1 资料与方法 1.1 一般资料

对2011年9月至2013年3月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊抢救室救治的疑似脓毒症患者进行前瞻性研究。患者入选标准：有明确的或临床可疑的感染灶，符合2001年华盛顿国际脓毒症定义会议制定的全身炎症反应综合征(SIRS)诊断标准两项或两项以上^[4]。患者排除标准：年龄＜18岁，手术外伤患者，有血液系统疾病或免疫缺陷病的患者，正在使用抗凝剂或激素的患者，在急诊抢救室存活时间＜24 h。在入选时间段内重复就诊的患者取第一次入院的数据。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，并获得患者或家属的知情同意。

1.2 数据收集

收集所有入选病例的年龄、性别、联系电话、生命体征、既往病史、血常规、白细胞手工分类、血气分析、肝肾功能、凝血功能、D-二聚体、CRP、BNP、胸片、痰或血液、尿液的细菌学检测结果等。患者入抢救室后即抽取4 mL静脉血,30 min内进行离心，留取血清储存于-80 ℃冰箱以备检测PCT和IL-6。根据MEDS评分项目进行评分^[5]。评分者对患者转归及PCT和IL-6的检测结果并不知情。

1.3 检测方法

PCT和IL-6试剂采用酶联免疫吸附法检测试剂盒(美国Rapidbio公司)，PCT的最小检测浓度是0.05 μg/L，IL-6的最小检测质量浓度是2 ng/L。C-反应蛋白试剂盒(芬兰Orion Diagnostica Oy公司)采用快速免疫比浊法测定，正常参考值为＜10 mg/L，可报告范围8～160 mg/L。D-二聚体和BNP采用双抗夹心免疫荧光法检测，使用Triage诊断仪和呼吸困难测试板(美国Biosite公司)，D-二聚体的检测范围100～5000 μg/L，BNP的检测范围5.0～5000 ng/L。

1.4 研究终点与分组

对所有患者进行28 d随访，以患者28 d转归情况为终点，记录生存和死亡例数。住院患者记录28 d转归情况，未满28 d离院者电话随访记录患者转归。根据28 d随访结果将所有入选的脓毒症患者分成生存组和死亡组。

1.5 统计学方法

使用SPSS 17.0统计软件分析数据。非正态数据以中位数[M^-(p25，p75)]25％～75％分位数)表示，采用秩和检验；计数资料采用χ²检验；用Logistic回归分析确定判断预后的独立因素；利用Logistic回归模型进行转换，以预测概率P为分析指标，组建生物标志物的最佳组合；模型的拟合度用Hosmer-Lemeshow 拟合度检验；采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)比较生物标志物组合和各生物标志物单独使用时及MEDS评分的预测能力，ROC曲线下面积(AUC)比较用Z检验：Z=｜A₁-A₂｜／(SE¹₂+SE²₂)^1/2,检验标准：Z_0.05=1.96，Z>Z_0.05,则P＜0.05。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 入选病例情况

初步入选疑似脓毒症患者500例，后期证实不存在感染的非脓毒症患者41例，因数据不全或失访患者37例，最终入选脓毒症患者422例。其中男性235例，女性187例，年龄18～96岁，严重脓毒症患者145例,脓毒症休克患者30例，死亡119例，病死率28.2％。年龄、MEDS评分、PCT、IL-6、CRP、D-二聚体、BNP在生存组与死亡组比较，差异具有统计学意义(P＜0.01)，见表 1。

表 1 生存组与死亡组间的比较[例(%),中位数(四分位数)]

分组	例数	男性, [例(%)]	年龄(岁)	MEDS 评分	PCT(μg/L)	IL-6(ng/L)	CRP(mg/L)	D-DIMER (μg/L)	BNP(ng/L)
生存组	303	168 (55.45)	73 (60～80)	10 (8-11)	3.93 (1.64～6.09)	20.60 (7.83～65.99)	36.00 (10.00～93.00)	286.00 (139.00～673.70)	187.00 (49.00～595.00)
死亡组	119	67 (56.30)	77 (66～84)	14 (11～19)	6.29 (4.11～9.81)	78.37 (23.52～209.88)	75.00 (29.00～160.00)	644.00 (288.00～1200.00)	303.00 (101.00～795.00)
检验值	/	0.025	-2.795	-8.283	-6.607	-6.405	-4.518	-5.603	-2.998
P值	/	0.873	0.005	<0.01	<0.01	<0.01	<0.01	<0.01	0.03

表选项

2.2 应用Logistic回归模型建立生物标志物组合：

应用Logistic回归分析确定预测脓毒症患者28 d 病死率的独立因素，见表 2。结果显示PCT和IL-6的回归系数具有统计学意义(P＜0.01)。因为PCT和IL-6是预测脓毒症患者28 d 病死率的独立因素，利用Logistic回归模型进行转换，以预测概率P为分析指标，组建PCT联合IL-6的新组合。

表 2 Logistic回归对预测脓毒症患者28 d 病死率的分析

变量	回归系数(β)	OR	95%CI	P值
PCT	0.119	1.126	1.059～1.197	<0.01
IL-6	0.016	1.016	0.999～1.034	<0.01
CRP	0.000	1.000	0.995～1.005	0.940
D-二聚体	0.000	1.000	1.000～1.000	0.103
BNP	0.000	1.000	1.000～1.001	0.053
年龄	0.004	1.004	1.002～1.006	0.059
注：OR 为优势比

表选项

2.3 PCT联合IL-6

将PCT联合IL-6用于预测脓毒症患者28 d 病死率，Hosmer-Lemeshow 拟合度检验P=0.182，说明该模型拟合度较好。采用ROC曲线比较PCT联合IL-6的生物标志物组合与PCT、IL-6单独使用时对脓毒症患者28 d 病死率的预测能力，并与MEDS评分进行比较(图 1,表 3)。PCT联合IL-6的AUC(0.768)明显高于PCT和IL-6单独使用时的AUC(0.706、0.700)，检验Z值分别为1.99和2.19(P＜0.05)，而且将PCT联合IL-6后的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值均比单独使用时得到提高。与MEDS评分相比，PCT联合IL-6的AUC虽然数值略高,但差异无统计学意义(Z=0.371，P＞0.05)。

图 1 PCT联合IL-6与PCT、IL-6和MEDS评分预测脓毒症患者28 d 病死率的ROC曲线

图选项

表 3 PCT联合IL-6与PCT、IL-6和MEDS评分的比较

变量	AUC	标准误	95%CI	界值	敏感性(%)	特异性(%)	阳性预测值(%)	阴性预测值(%)
PCT联合IL-6	0.768	0.021	0.727～0.809	/	80.7	66.7	48.7	89.8
PCT(μg/L)	0.706	0.023	0.661～0.751	3.96	79.8	58.4	43.0	88.1
IL-6(ng/L)	0.700	0.023	0.655～0.745	24.76	76.5	65.0	46.2	87.5
MEDS评分	0.755	0.028	0.700～0.810	13	63.9	84.5	61.8	85.6
注：AUC为曲线下面积

表选项

3 讨论

急诊科往往是脓毒症患者的首诊科室。寻找对急诊脓毒症患者病情评估的有效方法，有助于急诊科医生尽早评估病情严重程度并给予及时合理的治疗。但脓毒症患者的转归会受患者身体状况、感染严重程度、对治疗的反应、器官功能障碍程度等诸多因素的影响^[4]。单独应用一种生物标志物较难达到预期的评估效果^[6]。

本研究发现，PCT和IL-6是判断脓毒症患者28 d 病死率的独立预测因素。将这两项生物标志物联合使用后可以有效提高对脓毒症患者的预后评估能力。PCT是降钙素激素的前体，被视为细菌感染的可靠生物标志物之一。有研究表明，PCT可以用来预测危重病患者的病死率^[7]。在一项对脓毒症患者30 d 病死率的评估中，PCT的AUC(0.73)高于CRP的AUC(0.64)，且敏感性更好^[8]。本研究显示，PCT在预测脓毒症患者28 d 病死率时也有较好的敏感性，但特异性不足。IL-6是细胞因子的核心组成部分，对脓毒症的预后有预测价值^[9]。IL-6比其他急性期蛋白升高出现更早，因此更有助于急诊感染患者的早期诊断和预后评估^[10]。将PCT与IL-6联合使用后AUC明显提高，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值也均得到增强。这说明二者可以相互补充，联合使用可以提高预测能力。

此次研究中CRP、D-二聚体和BNP的水平在死亡组患者中高于生存组患者，但此三项标志物不是判断预后的独立预测因素，故未纳入标志物组合。这可能是因为三项标志物对脓毒症缺乏特异性。CRP属于急性期反应蛋白，在各种组织损伤时均可升高^[11]。D-二聚体是反映体内凝血功能紊乱的标志物之一，其水平可能与脓毒症患者的病情严重程度有关^[12]，但其升高还见于血栓性疾病、恶性肿瘤等。血浆BNP水平是心室前负荷和心功能的预测标志物，在脓毒症、脓毒性休克及急性心衰时BNP水平均会升高 ^[13]。因此，上述三项标志物对脓毒症的预后评估价值有待进一步检验。

MEDS评分已证实可用于预测SIRS、脓毒症和严重脓毒症的急诊患者的28 d 病死率 ^{[14, 15, 16]}。本研究发现PCT联合IL-6与MEDS评分一样可以有效预测急诊脓毒症患者的28 d 病死率。将生物标志物联合使用较单一标志物更可有效提高对脓毒症患者的预后评估。

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