脓毒症是由致病微生物感染引发的全身炎症反应综合征(SIRS)，其进行性加重可以进展为严重脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能衰竭^[1]。脓毒症病死率高达30%～70%，成为ICU病房内主要的死亡原因^[2]。目前临床上广泛将降钙素原(PCT)作为诊断和评价脓毒症预后的一种生物标志物^[3]。但是有研究认为对于某些特殊感染类型的脓毒症患者，PCT与其他生物标志物相比并没有明显的特异性^[4]。近年来，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)作为一种可能对脓毒症患者疾病严重程度及预后情况进行预测的生物标志物而受到较多关注。研究认为，suPAR是参与免疫活化的一个新型生物标志物，血浆高浓度suPAR值提示炎症或感染过程中免疫系统的激活，能够被用来对脓毒症患者进行危险分层，从而有利于对脓毒症患者尽早开始个体化治疗^[5]。本研究采用前瞻性队列研究方法分析收入上海交通大学附属新华医院急诊重症监护病房脓毒症患者的临床资料，比较suPAR、PCT在评估脓毒症患者病情严重程度及预后的意义，了解其在脓毒症患者病情评估及预后判断方面的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2013.07—2014.10收住上海交通大学附属新华医院急诊重症监护病房(EICU)的125名危重症患者为研究对象，参照2012年“国际脓毒症定义会议”的定义和诊断标准^[6]，急性生理学与慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ评分)与序贯器官衰竭评分(SOFA评分)均采用目前国际既定标准^[7]。98名患者被诊断为脓毒症，其中8名患者因既往存在恶性肿瘤或长期服用激素，1名患者因病情较重入院24 h内死亡，12名患者拒绝参与本实验，最终77例患者纳入该研究，并根据病情严重程度分为脓毒症组(31例)、严重脓毒症组(25例)及脓毒性休克组(21例)，根据28 d预后情况分为存活组(63例)和死亡组(14例)。排除标准：甲状腺功能异常者；肿瘤患者；24 h内入ICU死亡或出院患者；处于免疫抑制状态如长期服用激素治疗和骨髓移植或实体器官移植患者。

本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。并获得患者或家属的知情同意。

1.2 观察指标及检测方法

收集患者年龄、性别等一般资料，进行APACHEⅡ及SOFA评分，24 h内进行常规感染筛查：测定患者入院当天血清降钙素原(PCT)、血浆suPAR各指标，并随访28 d以上，记录随访期间死于脓毒症及其并发症的例数。采用双抗夹心免疫发光法半定量检测PCT(试剂盒购自德国罗氏诊断公司)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆suPAR(试剂盒购自丹麦ViroGates公司)，具体检测方法按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(x ±s)表示，非正态分布的计量资料以中位数[M(P₂₅，P₇₅)]表示。不同感染程度之间的各指标的比较采用Kruskal Wallis检验；预后不同的两组患者之间的比较采用t检验(服从正态分布)或者非参数检验(服从偏态分布)。运用受试者工作特征曲线(ROC曲钱)分析法评价血浆suPAR、PCT及APACHEⅡ评分对脓毒症患者预后的评判价值。P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 一般情况

77例脓毒症患者，其中脓毒症组男17例，女14例，年龄为(71.7±13.7)岁；严重脓毒症组男15例，女10例，年龄为(71.8±14.8)岁；脓毒性休克组中男8例，女13例，年龄为(63.7±19.5)岁。三组患者年龄、性别比例及感染来源差异均无统计学意义(P＞0.05)，而APACHEⅡ评分、SOFA评分、28 d病死率的比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表 1。

根据病情严重程度将研究对象分为脓毒症组、严重脓毒症组和脓毒性休克组，各组之间收治入EICU第1天血浆suPAR、血清PCT及APACHEⅡ评分、SOFA评分的对比见图 1。结果显示脓毒性休克组患者血浆suPAR水平、APACHEⅡ评分、SOFA评分明显高于严重脓毒症组及脓毒症组，脓毒性休克组及严重脓毒症组患者血浆PCT水平明显高于脓毒症组，差异具有统计学意义(P<0.05)。但是严重脓毒症组和脓毒性休克组之间PCT水平的差异没有统计学意义(P＞0.05)。

与脓毒性休克相比较，aP<0.05；与严重脓毒症相比较，bP<0.05 图 1 不同严重程度患者suPAR、PCT水平及APACHEⅡ、SOFA评分的比较 Fig 1 Comparison of suPAR,PCT,APACHEⅡ,and SOFA in patients

图选项

将脓毒症患者按照28 d预后分为生存组和死亡组，结果显示死亡组suPAR水平和APACHEⅡ评分、SOFA评分明显高于生存组，差异具有统计学意义(P<0.05)，但PCT在脓毒症患者预后方面的比较差异没有统计学意义(P＞0.05)，见表 2。

根据ROC曲线分析并计算AUC值，血浆suPAR浓度、APACHEⅡ评分和SOFA评分值对脓毒症患者预后均具有一定的评估能力(P<0.05)。其中APACHEⅡ评分具有最大的AUC值(0.832)，其次为suPAR值和SOFA评分，而血清PCT浓度曲线下面积(AUC)为0.61(P＞0.05，95%CI为0.415～0.805)，由于AUC<0.7，故预测价值较低(表 3，图 2)。并进一步联合suPAR及APACHEⅡ评分进行评估，得出区分脓毒症患者死亡和存活的曲线下面积为0.881(P<0.05)，高于单个指标，联合两指标提高了预测效能。见图 3。

图 2 各指标ROC曲线下面积 Fig 2 AUC of ROC with the different indexes

图选项

图 3 suPAR、APACHEⅡ评分及suPAR联合APACHEⅡ评分在预测脓毒症死亡的ROC曲线 Fig 3 ROC curve of suPAR、APACHEⅡ,suPAR-APACHEⅡon predict the disease severity and prognosis of septic patient

图选项

本研究发现脓毒性休克组患者血浆suPAR水平高于严重脓毒症组及脓毒症组，且死亡组患者血浆suPAR水平高于生存组(P<0.05)，而血清PCT水平在生存组和死亡组之间没有明显差异，因此提示血浆suPAR水平同脓毒症患者病情严重程度及预后相关，其浓度越高，提示患者病情越严重，预后越差。

既往很多研究也证实了suPAR对预后的评判价值，Koch等^[8]对273名重症患者的研究中发现suPAR与反映疾病严重程度的其他指标(如APACHEⅡ评分、SOFA评分、SAPSII评分等)具有相关性，suPAR浓度越高，提示患者可能越需要使用血管活性药物或机械通气支持治疗。Wu等^[9]对86名危重症患者的研究也发现uPAR能较好地评估SIRS患者的预后，血浆uPAR与APACHEⅡ评分(r=0.575，P<0.01)和SOFA评分(r=0.349，P=0.031)有良好的相关性。研究显示，suPAR的昼夜水平变化较稳定，重症患者血浆suPAR浓度在数天或数周内都维持在一个较高的稳定状态^{[8, 10]}。Giamarellos-Bourboulis等^[11]对收治入ICU的脓毒症患者进行连续一周的监测，发现死亡组患者suPAR水平高于存活组，并持续升高。

Levy等^[12]对接受机械通气治疗的重症患者的研究也得出了相似的结果。而对血清PCT或CRP水平是否能评估脓毒症等重症患者病情严重程度及预后存在很多争议。一些研究认为CRP，尤其PCT能评估重症患者的预后，其水平随病情的加重而升高，和多脏器功能障碍综合征的进展相关^[13]，并且随着病情的好转其水平逐渐下降^{[14, 15]}。

但与此同时一些大型的研究^{[16, 17, 18]}发现重症患者的预后同PCT或CRP水平没有明显的相关性。APACHEⅡ评分和SOFA评分作为经典的评估脓毒症患者疾病严重程度的评分系统已经广泛应用于临床，本研究通过ROC曲线分析，suPAR区分存活组和生存组的能力弱于APACHEⅡ评分，与SOFA评分相近，但优于PCT，并得出suPAR区分生存组和死亡组的最佳截断值为9.905 ng/mL，此时灵敏度和特异度分别为83.3%和73.8%，这与既往的研究结果相近^{[8, 19]}。根据本次及既往的相关研究，目前普遍认为血浆suPAR水平对脓毒症患者病情严重程度及预后的评判价值更高^[20]，并通过进一步研究发现联合APACHEⅡ评分更可有效提高对脓毒症患者的预后评估。

综上所述,血浆suPAR作为一种新型的生物标志物，在评估脓毒症患者病情严重程度及预后方面优于PCT，并发现APACHEⅡ评分的评判价值优于suPAR，血浆suPAR联合APACHEⅡ评分能提高预测脓毒症死亡的效能。