危重症患者中血尿酸水平升高很常见，且高尿酸血症与病情危重度及预后相关^[1]。Hooman等^[2]研究显示重症患儿合并高尿酸血症时预后不良。还有研究表明，血尿酸水平与手足口病患儿下呼吸道感染的严重程度密切相关^[3]。脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克是儿科重症监护室常见且病死率较高的疾病之一。目前对于脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克患儿中高尿酸血症的发生率以及与预后的关系国内外报道较少。因此，为探讨高尿酸血症与脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克患儿病情严重程度及预后的关系，笔者对2011年1月1日至2012年12月31日入住湖南省儿童医院PICU的脓毒症患儿进行前瞻性观察，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本组病例为在研究期间入住本院儿童危重症监护病房(PICU)的所有正常尿酸水平及高尿酸血症的脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克患儿。小儿脓毒症及严重脓毒症诊断根据国际儿科脓毒症联席会议制定的标准^[4]。严重脓毒症中的脓毒性休克根据中华医学会儿科分会急救组和中华医学会急诊分会儿科组共同制定的“儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案”进行诊断^[5]。本院血尿酸水平正常参考值范围为(90~350) μmol/L，以血尿酸浓度高于350 μmol/L为高尿酸血症诊断标准。排除标准：(1)年龄：＜29 d或＞18岁(如为早产儿，纠正胎龄不足41周者除外)；(2)小儿危重病例评分＞90分且不符合“美国PICU入院指南”；(3)可引起血尿酸升高的基础疾病,如慢性肾功能不全、血液病、痛风(出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴高尿酸血症者应考虑痛风)等。

1.2 血尿酸浓度测定

对入住PICU重症患儿于24 h内、3 d、7 d上午8：00左右尽量空腹采集静脉血2.0 mL，离心分离血清后，采用氧化酶法检测尿酸，仪器为西门子ADVIA2400 全自动生化分析仪，试剂用上海科华生物工程股份有限公司试剂盒。所有样本由同一人进行检验。

1.3 研究方法

(1)根据最终诊断将患儿分为：脓毒症、严重脓毒症(无休克)和脓毒性休克3组，比较3组间血清尿酸水平，高尿酸血症发生率及病死率。(2)根据血清尿酸水平，将所有纳入患儿分为：正常尿酸组(90~350 μmol/L)、轻度升高组(350~700 μmol/L)、升高2倍组(＞700 μmol/L)，分析3组入院24 h、3 d、7 d血尿酸水平变化，比较3组间PCIS评分、病死率、生化指标如血糖、炎症指标、乳酸、心肌酶、肝肾功能相关指标等。(3)按预后将患儿分为：存活组和死亡组，统计两组高尿酸血症发生率及血清尿酸水平。

1.4 统计学方法

利用Epidata 3.0建立数据库录入数据，采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料采取χ²检验；计量资料如符合正态分布采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，如不符合正态分布或方差不齐采用U检验和H检验等，相关性采用Spearman相关分析，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

在所有纳入的505例患儿中，男284例(56.23%)，女221例(43.77%)。年龄0.1~13岁，(2.93±2.70)岁，其中＜1岁203例(40.20%)，1~3岁197例(39.01%)，4~6岁76例(15.05%)，＞6岁29例(5.74%)。原发疾病分布：呼吸系统疾病232例(45.94%)；神经系统疾病112例(22.18%)；其他包括急性传染性疾病、急性中毒、肠炎等肠道疾病。脓毒症327例、严重脓毒症149例，脓毒性休克29例。转归:治愈或好转337例，死亡168例。

2.2 不同组别血清尿酸水平变化

随着入住PICU天数的增加，轻度升高组和升高2倍组尿酸均呈下降趋势，尿酸均数波动情况以升高2倍组最为明显，入院时最高，第3天仍高于正常，第7天平均尿酸浓度降为正常，轻度升高组尿酸水平第3天即降至正常水平。入院后各天正常尿酸组、轻度升高组、升高2倍组尿酸均数间的差异均具有统计学意义(H₁=339.596，P₁=0.000；H₃=46.887，P₃=0.000；H₇=25.859，P₇=0.000)。

2.3 脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克组高尿酸血症水平、发生率及病死率比较

327例脓毒症患儿发生高尿酸血症62例，占18.96%；149例严重脓毒症患儿出现高尿酸血症76例，占51.01%；29例脓毒性休克患儿有24例出现高尿酸血症，占82.76%。其中脓毒性休克在升高2倍组患儿占21.70%(10/46)，严重脓毒症在升高2倍组患儿占60.86%(28/46)。3组患儿的血清尿酸水平明显不同，脓毒性休克组显著高于脓毒症组和严重脓毒症组(P < 0.01)，严重脓毒症/脓毒性休克组高尿酸血症的发生率与脓毒症组比较差异有统计学意义(P < 0.05)，三组高尿酸血症患儿的病死率差异有统计学意义(P < 0.05)(表2)。

2.4 不同尿酸水平与患儿入院时生化指标的关系

(1)与感染标志物： WBC、PCT水平总体趋势是随着尿酸水平的升高而升高，即WBC、PCT水平与尿酸水平存在正相关性，其差异具有统计学意义，(rs₁= 0.169，P₁=0.000；rs₂= 0.309，P₂=0.000)。三组的WBC、PCT水平的差异均具有统计学意义(P < 0.01)，升高2倍组的WBC、PCT水平显著高于正常尿酸组(P < 0.05)，而轻度升高组与正常尿酸组WBC水平差异无统计学意义，轻度升高组PCT高于正常尿酸组(P < 0.05)；三组的CRP水平的差异无统计学意义，见表3。

(2)与血糖水平：正常尿酸组、轻度升高组、升高2倍组的三组血糖水平差异具有统计学意义(H=12.760，P=0.002)，升高2倍组血糖低于正常尿酸组及轻度升高组(P<0.05)，见表3。升高2倍组高血糖发生率为19.56%(9/46)，低血糖发生率高达41.30%(19/46)。

(3)与乳酸(LA)水平：乳酸水平总体趋势是随着尿酸水平的升高而升高(rs= 0.240，P=0.000)。正常尿酸组、轻度升高组、升高2倍组三组的乳酸水平差异具有统计学意义(P < 0.05)，升高2倍组、轻度升高组均高于正常尿酸组(P < 0.05)，见表3。

(4)与器官损伤相关指标：正常尿酸组、轻度升高组、升高2倍组三组的ALT、AST、BUN、Cr、LDH、CK-MB水平差异均具有统计学意义(P < 0.05)，升高2倍组上述生化指标均高于正常尿酸组(P < 0.05)，轻度升高组ALT、BUN、Cr均高于正常尿酸组(P < 0.05)，见表3。

2.5 不同尿酸水平患儿PCIS评分及病死率比较

脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克患儿不同血清尿酸水平组的儿童危重症病例评分(pediatrics critical illness score，PCIS)及病死率差异均具有统计学意义(P < 0.05)，轻度升高组、升高2倍组病死率高于正常尿酸组(P < 0.05)，升高2倍组PCIS评分低于正常尿酸组(P < 0.05)，见表4。

2.6 存活组与死亡组高尿酸血症发生率和血尿酸水平比较

505例脓毒症/严重脓毒症/脓毒性休克患儿，存活337例，出现高尿酸血症81例，占24.03%；死亡81例，出现高尿酸血症32例，占48.21%。两组高尿酸血症发生率及血尿酸水平比较，差异均具有统计学意义(P < 0.05)，见表5。

3 讨论

尿酸是人类嘌呤核苷酸代谢产物，它对血浆中水溶性自由基具有一定清除作用,过去通常认为它是机体重要的抗氧化剂，但目前研究发现尿酸对自由基的清除能力有局限性，在一定情况下，它通过多种途径破坏机体氧化还原平衡系统，导致机体处于氧化应激状态。人体内存在抗氧化剂-促氧化剂-尿酸盐氧化还原穿梭系统，血清尿酸在一定范围内具有抗氧化特性，对人体具有保护作用；但尿酸水平过高时，则具有促氧化特性，使其成为致病因素^[6]。

研究表明，合并高尿酸血症的脓毒症患者病情越重，预后越差，且血清尿酸水平可作为病死率的独立危险因素^[7]。脓毒症患儿合并高尿酸血症时预后差，其尿酸水平超过8 mg/dL时死亡风险增加^[8]。本研究结果显示，严重脓毒症组、脓毒性休克组高尿酸血症发生率、平均血尿酸水平均明显高于脓毒症组，且严重脓毒症组、脓毒性休克组高尿酸血症病死率均高于脓毒症组，提示重症患儿尤其是严重脓毒症、脓毒性休克患儿合并高尿酸血症则预后不良。

目前重症患儿可通过监测诸如感染标志物、血糖、胰岛素、乳酸等指标来观察病情。本研究中正常尿酸组患儿在入院24 h、3 d、7 d血尿酸平均浓度均在正常范围，而轻度升高组及升高2倍组患儿在入院24 h尿酸水平均明显高于正常，随着病情的好转而逐渐下降，7 d后接近正常水平，不同血清尿酸浓度患儿其预后明显不同，提示患儿入住PICU后监测血尿酸水平对掌握病情具有一定意义。有研究表明，男性血尿酸超过380 μmol/L时引起氧化应激、内皮细胞功能紊乱^[9]。至于重症患儿其尿酸水平应控制在什么范围才能有效预防氧化应激反应，控制病情发展还有待于进一步研究。

研究表明，高尿酸血症可能通过炎症及氧化应激两种途径造成胰岛β细胞损伤，降低其分泌功能，从而导致胰岛素抵抗^[10]。本研究中正常尿酸组、轻度升高组平均血糖高于正常，而升高2倍组平均血糖浓度正常，是由于升高2倍组高血糖发生率为19.56%，而低血糖发生率高达41.30%，从而导致平均血糖在正常水平。Krinsley等^[11]研究表明，重症患者低血糖的发生率很高，且预后较差，严重低血糖是重症患者死亡的独立危险因素。本研究升高2倍组中病危患儿居多(脓毒性休克患儿占21.70%，严重脓毒症占60.86%)，说明尿酸值越高、血糖紊乱(高血糖、低血糖)均是危重症表现之一。而危重症、高尿酸血症及血糖紊乱的关系及机制还有待深入研究。

感染严重时，多器官的缺血缺氧通过激活微血管内皮细胞的黄嘌呤氧化酶，增加黄嘌呤、次黄嘌呤转化为尿酸，使尿酸生成增多；同时，严重感染导致的肾功能不全减少了尿酸从肾脏的排泌，从而使血尿酸水平进一步升高^[12]。研究表明，血尿酸水平能反映脓毒症的严重程度及预后，高尿酸血症促进了炎症因子的产生从而放大了内毒素的效应，使感染进一步加重，随着感染的加重，内环境进一步紊乱导致脏器功能不全(包括肾脏排泄能力下降、乳酸堆积竞争尿酸排泌)使得尿酸浓度逐步升高，此时的高尿酸血症并不能发挥抗氧化应激的保护作用，死亡的患者会出现较生存者更高的尿酸浓度^[13]。本研究中，WBC、PCT水平与尿酸水平存在正相关性，提示尿酸浓度越高，患儿感染越严重。

研究显示重症患儿乳酸水平越高，病情越危重，预后越差^[14]。机体缺氧损伤血管内皮细胞,并可激活Ca²⁺依赖性蛋白水解酶,使黄嘌呤脱氢酶(XD)大量转变为黄嘌呤氧化酶(XO),XO在氧的参与使AMP的分解产物次黄嘌呤和黄嘌呤转变为尿酸,从而导致尿酸升高.同时,由于缺氧时ATP的生成物减少,对磷酸核糖磷酸酰胺转酶的抑制作用降低,使嘌呤增加而尿酸增多^[15]。本研究中，乳酸水平总体趋势是随着尿酸水平的升高而升高。升高2倍组、轻度升高组均高于正常尿酸组，提示血尿酸水平越高，患儿乳酸水平越高，预后越差。

血尿酸是心血管疾病、肾功能衰竭、代谢综合征和糖尿病等的预后标识物^[16]。ICU感染患者的病程中常经历缺血-再灌注、炎症反应、出凝血功能障碍等多种病理过程，而尿酸作为一个参与上述多个环节的因素可能对此类患者的病情变化及预后评估有一定价值^[17]。本研究中，正常尿酸组、轻度升高组、升高2倍组三组的ALT、AST、BUN、Cr、LDH、CK-MB水平差异均具有统计学意义，升高2倍组上述生化指标均高于正常尿酸组，轻度升高组ALT、BUN、Cr均高于正常尿酸组，提示血尿酸浓度升高的患儿，同时存在肝肾、心脏等器官的损伤，可作为反映各器官功能状态的一个间接指标。

本资料显示随着尿酸水平的升高，患儿的病死率越高，预后越差，且死亡组入院时高尿酸血症发生率及平均尿酸水平明显高于存活组。研究表明，尽管高尿酸血症与预后密切相关，入院24 h内尿酸水平不是PICU病死率的独立危险因素^[18]。综上，血清尿酸浓度的监测对评估和判断脓毒症患儿，尤其是严重脓毒症、脓毒性休克患儿病情及预后具有一定意义，血尿酸浓度的变化应引起儿科医生的重视。