万古霉素是一种由链霉菌产生的、结构复杂的糖肽类抗生素，临床上主要用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和肠球菌等引起的严重感染性疾病的治疗，但不推荐作为一般革兰阳性菌感染患儿经验治疗的首选药物^[1]。监测万古霉素谷浓度，实施个体化给药，是提高临床疗效，避免和降低其不良反应的有效手段和方法，目前已被各种治疗指南所推荐，且建议万古霉素有效血药谷浓度应保持在10~20 mg/L^{[2, 3, 4, 5]}。本文通过对26例符合纳入标准的重症脓毒症患儿的万古霉素不同给药方式、用药剂量、谷浓度监测及用药前后血常规、血培养、CRP、PCT、肝肾功能变化进行统计分析，初步探讨不同给药剂量和方法对万古霉素谷浓度、临床疗效的影响，从而选择儿童万古霉素最佳用药方案。

对浙江大学儿童医院2013年5月至2014年9月ICU 90例重症脓毒症患儿(本研究经伦理委员会审批通过，且经家属知情同意)随机分3组，每组30例。入选条件：1岁＜年龄＜14岁，(5.15±2.13)岁，男52例，女38例，所有患儿均使用万古霉素(商品名稳可信，美国礼来公司生产)且联合用药，分别联用美罗培南、头孢曲松、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等。排除标准：⑴肝肾功能损害者；⑵数据不足的患儿；(3)血培养阴性或革兰阴性细菌感染、血培养阳性对万古霉素耐药者。90例患儿符合排除标准剩下26例，，男14例，女12例,血培养提示革兰阳性细菌感染,分别为表皮葡萄球菌11例、金黄色葡萄球菌6例、屎肠球菌4例、人葡萄球菌3例、肺炎链球菌2例。其中A组万古霉素15 mg/(kg·次)(q 8 h)9例，B组首剂30 mg/kg后15 mg/(kg·次)(q 8 h)10例，C组15 mg/(kg·次)(q 6 h)7例。每组间性别、年龄差异无统计学意义。

采用不同给药方法，每次给药时间均超过1 h。分别于用药4次后、3 d、7 d均用药前30 min抽血测定万古霉素血药浓度(国外指南^[6]指出谷浓度是确定万古霉素给药剂量的最佳方法)及用药前查血常规、血培养、CRP、PCT、肝肾功能，用药后3 d、7 d复查。治疗7 d后复查血培养。选取符合纳入标准26例患儿的各项数值进行比较。

本次试验采用酶放大免疫分析法(Emit)测定，血药浓度临床化学分析仪、Emit 2000 万古霉素检测试剂均来自德国Dade Bebringine 公司生产。

重症脓毒症是脓毒症+以下情况之一：心血管功能障碍、急性呼吸窘迫综合征或两个及两个以上除心、肺以外的器官功能障碍。

肝功能损害标准：①血ALT＞50 U/L；②无肝病史；③排除其他原因引起的肝损害。肾功能损害标准：①血肌酐每日升高＞44 μmol/L，或血尿素氮每日增加3.57 mmol/L，或肌酐清除率＜50 mL/(min·1.73 m²);②无肾病史，③排除其他原因引起的肾损害。

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较用单因素方差(one-way ANOVA)分析，两两比较用LSD- t检验，数据不符合正态分布采用秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

万古霉素疗程均7~14 d之间，(10.00±2.12) d，全部病例均未联用影响万古霉素血药浓度或有明显肝肾毒性的药物，如 氨基糖苷类、两性霉素、襻利尿剂等。

26例患儿共监测血药谷浓度78次，初次监测血药谷浓度＜10 mg/L有12例，10~20 mg/L有14例，＞20 mg/L有0例，用药3 d后监测血药谷浓度＜10 mg/L有6例，10~20 mg/L有20例，＞20 mg/L有0例；用药7 d后血药谷浓度＜10 mg/L有5例，10~20 mg/L有21例，＞20 mg/L有0例。A组谷浓度为(5.62±3.23)mg/L，其中4例达有效谷浓度且时间≥3 d；B组谷浓度为(15.22±4.32)mg/L，达有效谷浓度时间为(1.2±0.21)d；C组谷浓度为(13.72±4.15)mg/L，达有效谷浓度时间为(2.14±2.26)d。B组和C组达有效谷浓度时间明显早于A组。26例患儿万古霉素使用方法及谷浓度分布见表 1。

通过表 2可见B和C组CRP、PCT恢复正常时间明显较A组早，CRP、PCT差异有统计学意义(P＜0.05)。表 2和3提示白细胞、肝肾功能变化不明显，差异无统计学意义。

A组万古霉素疗效不显著，用药后血培养阳性菌株数目明显高于B和C组，B和C组血培养复查均阴性。见表 4。

万古霉素通过和细菌细胞壁结合从而使某些氨基酸不能进入细胞壁的糖肽中而起杀菌作用，为时间依赖性和浓度依赖性药物^{[9, 10]}。从万古霉素治疗的有效性和避免或减少其不良反应方面考虑，监测万古霉素血药浓度，使其血药谷浓度达到10~20 mg /L，达到杀菌所需的浓度，在保证用药的安全性和有效性同时，避免或减少细菌耐药产生的几率，避免或减少其不良反应几率，是反映其用药有效性最准确和最实用的手段，一般监测时间点选择在第4~5次给药剂量之前，并尽可能使其血药浓度达稳态。

本研究显示万古霉素B、C二组更容易达10~20 mg/L的有效谷浓度(P＜0.05)(表 1)，且B组相对优于C组，而A组基本不能达有效谷浓度。临床用药时应结合患儿的病理生理及临床治疗情况，及时查找原因，尽早优化给药方案，使其尽快达到有效谷浓度，从而提高疗效。表 3显示在＜20 mg/L血药谷浓度中用药前后患儿肝肾功能无明显变化，提示万古霉素谷浓度＜20 mg/L是用药安全范围，基本不造成肝肾功能损害。从临床感染指标(PCT和CRP)恢复情况及用药7 d后血培养复查结果显示B组和C组疗效明显优于A组。综上说明血药谷浓度在10~20 mg/L区间的患儿疗效明显，且血药谷浓度在10~20 mg/L之间，其浓度与疗效成正比，这也可能是B组疗效优于C组的原因。国外有研究证实应用新推荐用药量60 mg /(kg·d) 进行治疗，效果明显高于40 mg /(kg·d)，而不良反应的发生率并没有增高^[11]。该研究结果与本文研究结果相符，对指导临床用药有指导意义。

虽然目前指南推荐的万古霉素剂量在临床应用较为普遍^[12]，但对其相关肝肾毒性的发生率报道不一。主要原因可能是所研究的群体存在较大的异质性，病情严重程度、辅助治疗方法及药物治疗时间等差异。因此需要大量的临床试验研究，以探索安全有效的浓度范围，既可减少耐药菌的产生，又能最大限度地保护肝肾功能。Meta分析发现，在使用万古霉素治疗时，进行血药浓度监测使肝肾毒性发生率明显降低(OR＝0.25，95%CI：0.13～0.48)^[13]。对于高谷浓度给药的患者，尤其是合并肝肾损害相关危险因素的患者，要安全使用万古霉素，应注意以下问题：(1)应依据患者肌酐清除率和治疗反应决定给药方案，实行个体化给药方案、减少肝肾毒性发生；(2)在积极治疗患者基础疾病与并发症的同时，注意血药浓度监测，使其血药浓度能在一个相对安全的范围内，降低其潜在的肝肾毒性，并达到治疗浓度；(3)治疗期间应密切监测肝肾功能，并及时纠正加重肝肾损害的有关因素(如合并用药、疗程)等，以免恶化加重病情。本文研究发现万古霉素血药谷浓度维持＜20 mg/L，其用药后肝肾功能无明显损害，证明系用药安全范围，为临床用药提供指导，从而减少不良反应的发生。