2015, Vol. 24
砷化氢中毒是指在职业活动中，短期内吸入较高浓度砷化氢气体所致的以急性血管内溶血为主的全身性疾病，严重者可发生急性肾功能衰竭，直至死亡。目前砷化氢中毒无特异解毒治疗方法，补充正常红细胞，改善贫血、缺血、缺氧，并纠正肾功能衰竭是重要治疗手段。目前由于无有效治疗，因此重症患者病死率仍极高；换血和血液透析被认为可排出血液内红细胞碎片、砷-血红蛋白复合物、血影细胞等[1]，对改善肾功有一定帮助。目前其他血液净化方式如血浆置换(PE)、血液灌流(HP)、血浆吸附(PA)以及连续性静脉静脉血液滤过(CVVH)等对砷化氢中毒有无治疗作用仍不清楚。本文报道6例急性砷化氢中毒病例，探讨血浆置换(PE)、血液灌流(HP)、血浆吸附(PA)以及连续性静脉静脉血液滤过(CVVH)不同血液净化方式对急性砷化氢中毒的治疗作用，以期挽救患者生命、保护存活患者的器官功能。
1 资料与方法 1.1 一般资料2013年1月31日至2015年1月31日西京医院收治了6例急性砷中毒患者。中毒原因为工人在清理铅锌矿炉时吸入高浓度砷化氢气体。其中男性2例，女性4例，平均43.5岁，39~50岁，平均气体接触时间2 h。
1.2 研究方法所有患者在入院后静脉采血，分别检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、游离血红蛋白、血浆砷浓度。
所有患者在知情同意和医院伦理委员会同意后，在对症支持治疗基础上，对患者分别进行了血浆吸附1次，每天1次的血浆置换、血液灌流共3 d，间歇期进行连续性静脉静脉血液滤过(CVVH)治疗直至尿量恢复正常、肌酐值稳定。各种血液净化治疗前后测定血浆游离血红蛋白、血浆砷浓度。收集每次CVVH治疗过程中的废液，并测定废液中的游离血红蛋白、砷浓度，以治疗前后血液浓度变化率来比较不同血液净化方式对血浆游离血红蛋白、血液砷的清除作用。血浆游离血红蛋白、血浆砷浓度下降率(%) =(治疗前浓度-治疗后浓度)×100/治疗前浓度。砷浓度检测送陕西省西安市微量元素检验所进行，其余各项指标由西京医院检验中心检测，所有检测均符合国家卫生检验标准。
双腔透析导管置入患者右侧股静脉建立临时血管通路，贝朗Diapact机用于血浆置换、血液灌流及血浆吸附。以Haemoselect L 0.5(B/BRAUN，Germany)血浆分离器，120 mL/min血流速度进行血浆置换，每次置换血浆2 000 mL；以HA330(健帆公司)灌流器，血流速度150 mL/min进行血液灌流，每次血液灌流2 h；以AR-350阴离子树脂血浆吸附柱(Aier Company,China)，120 mL/min血流速度进行血浆吸附，每次吸附4 h。CVVH使用金宝机器(Prismaflex机型，M100滤器，面积0.9 m2)，血流速度200 mL/min，置换剂量35 mL/(kg·h)。
1.3 统计学方法
SPSS 14.0统计软件进行数据描述，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示。
2 结果 2.1 临床表现依据距矿炉距离远近不同，患者出现轻重不等临床症状，所有患者表现为发烧、头痛、寒战、呼吸困难、恶心、胸痛及上腹痛，皮肤青铜色改变；意识出现烦躁不安及混乱； 3例无尿；3例尿液呈浓茶色。 实验室检查显示不同程度的溶血性贫血,白细胞增加，游离血红蛋白升高，可见红细胞碎片，肝功能障碍，乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌红蛋白均升高，尿素氮和血肌酐升高，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间均延长，纤维蛋白原降解产物及D-二聚体升高，凝血因子减少和代谢性酸中毒。血浆砷化氢平均质量浓度是2.36 μg/mL。3例分别死于中毒后第1天、第7 天、第60天，见表 1。
| 指标(参考值) | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | 例5 | 例6 |
| 性别 | 男性 | 男性 | 女性 | 女性 | 女性 | 女性 |
| 年龄(岁) | 39 | 50 | 43 | 42 | 40 | 50 |
| 血浆砷质量浓度(μg/mL) | 2.42 | 3.12 | 3.12 | 0.79 | 0.51 | 0.43 |
| 尿量(mL/24 h) | 无尿 | 无尿 | 无尿 | 1150 | 1350 | 70 |
| 尿素氮(2.5~6.4 mmol/L) | 16.10 | 16.9 | 18.8 | 13.9 | 7.1 | 37.7 |
| 肌酐(53~115 μmol/L) | 312.00 | 277.00 | 234.00 | 139.00 | 74.00 | 457.00 |
| 游离血红蛋白(<15.52 mg/L) | 6 489.50 | 7 446.20 | - | 5 236.20 | 310.00 | 5 691.00 |
| 白细胞计数(3.5~9.5×109 L-1) | 25.26 | 30.17 | 37.99 | 19.05 | 12.16 | 19.41 |
| 血红蛋白(130~175 g/L) | 50.00 | 91.00 | 61.00 | 88.00 | 94.00 | 53.00 |
| 血小板计数(125~350×109 L-1) | 79.00 | 162.00 | 78.00 | 104.00 | 329.00 | 231.00 |
| 谷丙转氨酶(9~50 U/L) | 90.00 | 69.00 | 62.00 | 5.00 | 14.00 | 33.00 |
| 谷草转氨酶(15~40 U/L) | 601.00 | 533.00 | 447.00 | 304.00 | 45.00 | 291.00 |
| 总胆红素(3.4~20.5 μmol/L) | 334.70 | 336.70 | 281.00 | 187.40 | 104.30 | 117.80 |
| 直接胆红素(0.0~6.8 μmol/L) | 252.10 | 299.00 | 216.00 | 98.10 | 5.70 | 32.00 |
| 间接胆红素(6.8~12.0 μmol/L) | 82.60 | 37.70 | 65.00 | 89.30 | 98.60 | 85.80 |
| 乳酸脱氢酶(114~240 U/L) | 8 581.00 | 8 581.00 | 9 686.00 | 5 605.00 | 1 465.00 | 4 309.00 |
| 肌酸激酶(26~174 U/L) | 251.00 | 301.00 | 406.00 | 161.00 | 284.00 | 253.00 |
| 肌红蛋白(0~70 ng/mL) | 83.00 | 274.20 | 115.00 | 65.50 | 18.10 | 189.40 |
| 钾离子浓度(3.5~5.3 mmol/L) | 5.40 | 5.90 | 3.90 | 4.70 | 3.30 | 4.20 |
| 二氧化碳结合率(18.2~30.0 mmol/L) | 14.10 | 14.40 | 12.00 | 15.60 | 21.90 | 11.10 |
| 凝血酶原时间(9.8~12.1 s) | 18.60 | 21.20 | 19.30 | 13.00 | 12.00 | 12.90 |
| 活化部分凝血活酶时间(22.7~31.8 s) | 33.00 | >180.00 | 39.20 | 26.90 | 20.20 | 20.50 |
| 纤维蛋白原含量(1.8~3.5 g/L) | 1.73 | 1.43 | 1.19 | 1.33 | 3.14 | 3.41 |
| 纤维蛋白原降解产物(0~5 μg/mL) | 105.30 | 88.30 | 271.70 | 149.70 | 7.10 | 44.60 |
| D-二聚体(0~0.6 mg/L) | 41.60 | 22.48 | 188.40 | 43.50 | 4.10 | 14.93 |
| 凝血酶原活动度(70%~130%) | 42.10 | 34.40 | 39.80 | 73.40 | 81.40 | 44.60 |
| PE(次) | 6 | 5 | 0 | 3 | 2 | 4 |
| HP(次) | 3 | 3 | 1 | 3 | 3 | 3 |
| PA(次) | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| CVVH时间(h) | 557.5 | 141 | 3 | 216 | 78.5 | 175 |
| 预后 | 死亡(60 d) | 死亡(7 d) | 死亡(1 d) | 存活 | 存活 | 存活 |
所有患者在入院诊断明确后，在对症支持治疗基础上即开始先后行血浆置换、血液灌流、血浆吸附及CVVH，4例患者各接受了1次血浆吸附，5例患者各接受了2~6次血浆置换，5例患者各接受了3次血液灌流及3~557.5 h的CVVH治疗。见表 1。
本组3例患者存活，所有血液生化检查均恢复正常。3例死亡，其中1例死亡患者中毒14 d后游离血红蛋白、肝功、凝血功能、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌红蛋白、血浆砷浓度正常。该患者共进行了6次血浆置换、3次血液灌流、1次血浆吸附及间断557.5 h的CVVH。中毒后19 d开始排尿，中毒后37 d尿量恢复正常并脱离血液净化。中毒后60 d猝死，疑为肺栓塞、呼吸衰竭死亡，该患者院内生化检查结果见表 2。
| 指标(参考值) | 第1天 | 第3天 | 第7天 | 第14天 | 第30天 | 第60天 |
| 白细胞计数(×109 L-1) | 25.26 | 15.36 | 13.45 | 7.18 | 23.53 | 14.86 |
| 血红蛋白(g/L) | 50.00 | 95.00 | 83.00 | 70.00 | 84.00 | 93.00 |
| 血小板计数(×109 L-1) | 79.00 | 22.00 | 58.00 | 88.00 | 309.00 | 86.00 |
| 游离血红蛋白(mg/L) | 6 489.50 | 3 466.10 | 1 724.40 | 17.20 | 15.00(17 d) | - |
| 谷丙转氨酶(9~50 U/L) | 90.00 | 32.00 | 30.00 | 33.00 | 58.00 | 56.00 |
| 谷草转氨酶(15~40 U/L) | 601.00 | 87.00 | 16.00 | 15.00 | 32.00 | 78.00 |
| 总胆红素(3.4~20.5 μmol/L) | 334.70 | 31.70 | 31.10 | 14.90 | 20.90 | 12.30 |
| 直接胆红素(0.0~6.8 μmol/L) | 252.10 | 22.50 | 16.50 | 10.60 | 14.4 | 8.10 |
| 间接胆红素(6.8~12.0 μmol/L) | 82.60 | 9.20 | 14.60 | 4.30 | 6.50 | 4.20 |
| 乳酸脱氢酶(114~240 U/L) | 8 581.00 | 841.00 | 536.00 | - | - | - |
| 肌酸激酶(26~174 U/L) | 251.00 | 134.00 | 87.00 | - | - | - |
| 肌红蛋白(0~70 ng/mL) | 83.00 | 507.60 | 605.10 | - | 164.70(42 d) | - |
| 尿素氮(2.5~6.4 mmol/L) | 16.10 | 29.50 | 19.70 | 14.60 | 13.40 | 58.30 |
| 肌酐(53~115 μmol/L) | 312.00 | 376.00 | 306.00 | 311.00 | 435.00 | 505.00 |
| 钾离子浓度(3.5~5.3 mmol/L) | 5.40 | 4.00 | 3.50 | 4.00 | 4.60 | 4.10 |
| 二氧化碳结合率(18.2~30.0 mmol/L) | 14.10 | 24.00 | 23.50 | 18.80 | 21.80 | 18.30 |
| 凝血酶原时间(9.8~12.1 s) | 18.60 | 11.50 | 13.10 | 13.70 | 13.80 | 13.80 |
| 活化部分凝血活酶时间(22.7~31.8 s) | 33.00 | 25.40 | 22.30 | 26.30 | 26.20 | 23.90 |
| 纤维蛋白原含量(1.8~3.5 g/L) | 1.73 | 2.31 | 1.08 | 2.57 | 3.27 | 2.87 |
| 纤维蛋白原降解产物(0~5 μg/mL) | 105.30 | 21.40 | 26.20 | 11.60 | 51.80 | 10.50 |
| D-二聚体(0~0.6 mg/L) | 41.60 | 7.90 | 10.30 | 5.66 | 16.23 | 3.39 |
| 凝血酶原活动度(70%~130%) | 42.10 | 87.60 | 72.50 | 64.70 | 66.90 | 66.90 |
| 血浆砷质量浓度(μg/mL) | 2.42 | 0.39 | 0.25 | 0.035 | 0.022 | - |
| 尿量(mL/24 h) | 0 | 0 | 0 | 0 | 300 | 1 530 |
治疗过程中，为了观察血浆置换、血液灌流、血浆吸附、CVVH对砷中毒的治疗作用，笔者对血浆置换、血液灌流、血浆吸附、CVVH前后血浆砷及血浆游离血红蛋白浓度进行了检测。结果显示血浆置换、血浆吸附及CVVH对血浆中砷浓度都有不同程度的清除作用，治疗前后血浆砷质量浓度分别为(0.29 ± 0.15)μg/mL和(0.24 ± 0.12)μg/mL,(0.77 ± 0.28)μg/mL和(0.42 ± 0.90)μg/mL，与基线相比，治疗后血浆砷浓度分别下降了31.88%、17.78%和5.5%。血液灌流对血浆砷浓度无影响。笔者选取一例患者检测CVVH治疗中废液的砷含量为0.17 μg/mL；血浆置换及CVVH对血浆游离血红蛋白有明显清除作用，治疗前后血浆游离血红蛋白质量浓度分别为(5 509.55 ± 957.05) mg/L与(4 242.10 ± 1 448.50)mg/L，(6 104.5 ± 206.9)mg/L与(5 457.85 ± 594.95)mg/L，治疗后血浆游离血红蛋白分别下降了25.32%、10.82%，血浆吸附对血浆游离血红蛋白无清除作用。
3 讨论据报道，吸入800 mg/m3的砷化氢可引起瞬时死亡，吸入80~160 mg/m3后30 min可致命，吸入32 mg/m3后在较长的间期后可死亡[2]。砷化氢中毒症状出现的时间依据吸入气体的浓度和吸入时间而不同，暴露于9.72~32.4 mg/m3气体浓度下可在数小时内出现症状，暴露于32.4~194.4 mg/m3 30~60 min可出现严重症状，暴露于大于810 mg/m3 环境下即立即死亡[3, 4]。本组患者虽未检测暴露环境中的砷化氢浓度，但患者在中毒2 h后送达急诊中心时，已表现为明显的头痛、呕吐、寒战、胸腹痛，发热、心动过速、呼吸频率增快、青铜色皮肤及深红色尿液，实验室检查显示明显的贫血，肝功损害，凝血功能障碍，肾功能衰竭，游离血红蛋白、乳酸脱氢酶明显升高，说明本组患者中毒严重。
砷化氢是强烈的溶血性毒物，一般认为血液中砷化氢90%~95%与血红蛋白结合，形成砷-血红蛋白复合物，通过谷胱甘肽氧化酶的作用，使还原型谷胱甘肽氧化为氧化型谷胱甘肽，红细胞内还原型谷胱甘肽下降，导致红细胞膜钠-钾泵作用破坏，红细胞膜破裂，出现急性溶血和黄疸。砷-血红蛋白复合物、砷氧化物、破碎红细胞及血红蛋白管型等可堵塞肾小管，是造成急性肾损害的主要原因，可导致急性肾功能衰竭，此外砷化物尚对心、肝、肾有直接的毒性作用[5]。Ayala-Fierro等[6]用培养的肾皮质上皮细胞及肾组织，观察了原形砷化氢和其代谢的溶血产物亚砷酸盐对肾的毒性作用，结果发现在砷化氢暴露后早期毒性来自原形砷化氢，引起肾小球毛细血管和管周微血管的内皮细胞损伤，导致滤过障碍和间质水肿，随后含有亚砷酸盐的不溶性溶血碎片阻塞肾小管进一步影响滤过功能，并损伤小管上皮细胞最终导致无尿性的肾功能衰竭。砷化氢暴露后，血液砷化氢浓度快速升高，然而肝、肾及其他脏器的分布却较为缓慢，大约2周后，砷化物会储存于头发、皮肤和骨中。对砷化氢急性中毒，至今尚缺乏特异的解毒和有效的治疗方法，快速地移除血液内红细胞碎片、砷-血红蛋白复合物、血影细胞，能否减轻中毒反应、保护脏器功能、挽救生命，值得探索。
有研究报道，砷化氢主要通过尿液排泄，肾脏的清除率为7.8 mL/(kg·h)，其他途径的清除约为5.27 mL/(kg·h)[7]。急性砷化氢中毒患者在少尿、无尿的情况下，本研究探寻了不同血液净化的方式对血液中高浓度的砷化物的清除作用。结果显示，血浆吸附、血浆置换及CVVH对血中砷都有不同程度的清除作用，与基线相比，治疗后血浆砷浓度分别下降了31.88%、17.78%和5.5%，CVVH治疗中废液的砷含量为0.17 μg/mL。治疗中笔者选择了AR-350阴离子树脂血浆吸附柱进行血浆吸附，发现治疗后血浆砷浓度发生了明显下降，其效果似乎优于每次2 000 mL的血浆置换，提示阴离子树脂吸附柱可能对砷或含砷的复合物有一定的吸附能力；16 h的CVVH治疗后血浆砷浓度有轻微的下降，在废液中也能检测到砷元素，提示CVVH对中小分子的砷化氢及含砷血红蛋白复合物有清除作用，但效率较低，应探索高剂量CVVH的治疗作用；本观察发现血液灌流对砷化氢无清除作用。
砷化氢急性中毒对肾功能最严重的损害是不溶性溶血碎片及血红蛋白阻塞肾小管，并损伤小管上皮细胞。游离血红蛋白是相对分子质量为64 000的四连体，在体内很快分解为相对分子质量32 000的二联体和相对分子质量16 000的单体，都可通过血液净化快速清除。本观察发现血浆置换及CVVH都对游离血红蛋白有明显的清除作用，治疗后血浆游离血红蛋白分别下降了25.32%、10.82%，这对促进肾功能恢复，保护肾功能起到至关重要的作用。一例无尿性肾功能衰竭患者在CVVH治疗34 d后，尿量恢复，37 d脱离血液净化。
砷化氢中毒为临床少见病，但一旦中毒，特别是严重急性中毒，病死率高，危害极大。本组病例数少，不足以明确血液净化对急性砷化氢中毒的治疗帮助作用，但从现象看，在中毒早期血浆吸附、血浆置换对砷化氢的清除具有一定作用，加以多次的血浆置换及持续的CVVH对不溶性溶血碎片及游离血红蛋白的清除，可起到明显的保护肾功能、促进肾功恢复的作用。本组病例的治疗结果对今后进一步探讨血液净化治疗急性砷化氢中毒可起到较好的启示作用。砷化氢中毒是一全身性多脏器损害性疾病，在积极治疗肾功能衰竭的同时，积极探索多脏器功能的保护措施亦非常重要，本组一例重症患者成功渡过急性期，并肾功改善脱离透析，却仍因肺栓塞发生猝死，值得借鉴。
| [1] | Fowler BA, Weissberg JB. Arsine poisoning [J]. N Engl J Med, 1974, 291(22): 1171-1174. |
| [2] | Wald PH, Becker CE. Toxic gases used in the microelectronics industry[J]. Occup Med,1986, 1(1): 105-117. |
| [3] | Klimecki WT, Carter DE. Arsine toxicity: Chemical and mech-anistic implications [J]. J Toxicol Environ Health,1995, 46(4): 399-409. |
| [4] | ACGIH. Documentation of threshold limit values for Arsine[S]. Cincinnati(OH): American Conference of Governmental Industrial Hygienists. 2001. |
| [5] | Pakulska D, Czerczak S. Hazardous effects of arsine: a short review [J]. Int J Occup Med Environ Health,2006, 19(1): 36-44. |
| [6] | Ayala-Fierro F, Baldwin AL, Wilson LM, et al. Structural alterations in the rat kidney after acute arsine exposure [J]. Lab Invest,2000, 80(1): 87-97. |
| [7] | Apostoli P, Alessio L, Romeo L, et al. Metabolism of arsenic after acute occupational arsine intoxication [J]. J Toxicol Environ Health,1997, 52(4): 331-342. |