中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (12): 1396-1401
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兰超, 李璐, 李莉, 王金柱, 李海娜, 刘兰萍, 狄敏. 羟乙基淀粉联合呋塞米对急性百草枯中毒家猪肺损伤的影响[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(12): 1396-1401.
Lan Chao, Li Lu, Li Li, Wang Jinzhu, Li Haina, Liu Lanping, Di Min. Joint effects of hydroxyethyl starch and furosemide on acute lung injury induced by paraquat in swine[J]. Chin J Emerg Med, 2015, 24(12): 1396-1401.
羟乙基淀粉联合呋塞米对急性百草枯中毒家猪肺损伤的影响
兰超 , 李璐, 李莉, 王金柱, 李海娜, 刘兰萍, 狄敏     
450002 郑州，郑州大学第一附属医院急诊科(兰超、李璐、李莉、王金柱、李海娜)；
郑州大学第一附属医院麻醉科(刘兰萍)；
郑州大学第一附属医院超声科(狄敏)
收稿日期：2015-06-14
基金项目：河南省重点科技攻关计划项目(102102310094)；河南省医学科技攻关计划项目(201003049)；国家临床重点专科(卫办医政函[2012]649号)
通信作者：兰超，Email：lanchao29@163.com
摘要：目的 探讨6%羟乙基淀粉130/0.4(万汶)联合呋塞米对百草枯(PQ)致家猪急性肺损伤的影响。 方法 18头健康雌性家猪给予20% PQ溶液20 mL腹腔注射建立百草枯中毒急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)模型。造模成功后将所有动物随机(随机数字法)分为万汶治疗组(A)、呋塞米治疗组(B)、万汶联合呋塞米治疗组(C)，每组6头。采用脉搏指示连续心排血量(PICCO)监测造模前(基础值)、造模成功时(t0)、治疗后2 h(t2)、4 h(t4)、6 h(t6)及8 h(t8)时的心率(HR)、平均动脉压(MAP)、血管外肺水指数(ELWI)、肺血管通透性指数(PVPI)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)的变化。同时在造模前、造模成功时及治疗8 h后分别进行肺组织穿刺进行苏木精-伊红(HE)染色法观察肺组织病理变化。重复测量数据采用重复测量资料的方差分析，组间均数差异比较用单因素方差分析。 结果 (1)造模成功时3组家猪HR和MAP较基础值明显上升，而氧合指数明显下降,差异具有统计学意义(均P＜0.05)；治疗后，同一时点A、B组的HR、MAP明显高于C组，氧合指数明显低于C组,差异具有统计学意义(均P＜0.05)。(2)造模成功时各组ELWI和PVPI较基础值均明显上升，差异具有统计学意义(均P＜0.05)；治疗后，各组ELWI和PVPI呈下降趋势，同一时点A、B两组的ELWI和PVPI明显高于C组，且差异具有统计学意义(均P＜0.05)。(3)造模成功时(t0)肺泡组织呈明显损伤性改变，治疗8 h后(t8)损伤减轻，其中以C组最为明显。 结论 6%羟乙基淀粉130/0.4(万汶)联合呋塞米可以有效减轻百草枯中毒所致急性肺损伤，促进气体交换，改善氧合。
关键词： 百草枯     急性肺损伤     6%羟乙基淀粉130/0.4     呋塞米     脉搏指示连续心排血量监测     血管外肺水     肺血管通透性指数     氧合指数    
Joint effects of hydroxyethyl starch and furosemide on acute lung injury induced by paraquat in swine
Lan Chao , Li Lu, Li Li, Wang Jinzhu, Li Haina, Liu Lanping, Di Min     
Department of Emergency, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China
Corresponding author: Lan Chao,Email: lanchao29 @163.com
Abstract:Objective To discuss the jointly therapeutic effects of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 (voluven) and furosemide on acute lung injury induced by paraquat (PQ) in swine. Methods The ALI/ARDS models were established with 20% PQ (20 mL) intraperitoneal injection in 18 healthy female piglets and randomly divided into three groups: voluven group (A), furosemide group (B) and voluven+furosemide group (C) (n=6 in each group). The heart rate (HR), mean arterial pressure (MAP), extravascular lung water index (ELWI), pulmonary vascular permeability index (PVPI), partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and oxygenation index (PaO2/FiO2) among the three groups were carefully measured by PICCO (pulse indicator continuous cardiac output)before modeling (baseline), just after modeling (t0), and 2h(t2), 4h(t4), 6h(t6) and 8h(t8) after trearment. Needle biopsies of lung tissue were made before modeling and at t0 and t8 and prepared for microscopy observation after Hematoxylin-eosin staining method (HE staning). Repeated measurement data were compared among repeated measures by the ANOVA and the difference between groups was compared by one-wey ANOVA. Results (1)The HR and MAP of all animals increased obviously while the oxygenation index declined significantly at modeling just made (t0) compared to those before modeling (all P＜0.05). At the same time, the HR and MAP ofAandBgroups were significantly lower than those ofCgroup after treatment (all P＜0.05),while the oxygenation index ofAandBwere significantly higher (all P>0.05). (2)The ELWI and PVPI of all animals increased obviously at modeling just made (t0) compared to those before modeling (all P＜0.05).The ELWI and PVPI were decreased after treatment. And at the same time, the ELWI and PVPI ofAandBgroups were significantly lower than those ofCgroup after treatment (all P＜0.05). (3)The alveolar tissue showed obviously injured changes at modeling just made (t0). The injury was relieved 8h after trearment, which was most markedly in group C. Conclusions With the combination of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 and furosemide administered, the acute lung injury induced by paraquat poisoning can be effectively relieved, promoting gas exchange, and improve oxygenation.
Key words: Paraquat     Acute lung injury     6% hydroxyethyl starch 130/0.4     Furosemide     Pulse indicates continuous cardiac output monitoring     Extravascular lung water index     英文     Pulmonary vascular permeability index     Oxygenation index    

百草枯(PQ)为非选择性、接触性除草剂，对人畜均有极高毒性，自20世纪60年代以来广泛用于许多国家。临床上最常见的病例是误服或自杀口服高浓度PQ溶液导致急性中毒，病死率高达60%～70%[1]。PQ中毒的确切机制尚未可知，同时缺乏特效解毒药物。近年来提出肺纤维化细胞因子网络的概念，而炎性细胞因子的水平在PQ中毒致肺纤维化中可能起到了更重要的作用[2]。炎症因子的表达可加重组织损伤，涉及全身多个器官，终致多器官功能障碍综合征(MODS)，而肺是主要靶器官，可致急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，早期表现为肺泡上皮细胞受损，肺泡内充血水肿，晚期则表现为肺泡内、肺间质纤维化[3]。研究表明[4]，6%羟乙基淀粉130/0.4(万汶)可通过减轻内皮细胞损伤和活性、改善微循环达到减少炎症反应的效果。研究表明[5]，万汶可通过减少间质胶体渗透压和内皮细胞水肿改善组织氧供。目前对于万汶治疗PQ所致的急性肺损伤尚缺乏实验及临床研究。本研究应用万汶联合呋塞米对PQ中毒家猪急性肺损伤进行治疗，探讨万汶联合呋塞米对PQ中毒致肺损伤的影响，为临床治疗提供理论依据。

1 材料与方法 1.1 实验动物及主要设备

健康雌性家猪(由河南省动物实验中心提供)18头，日龄65～70 d，体质量(25.0±2.1)kg。呼吸机(Servo-s，瑞典迈柯唯公司)，气管插管(6.0 mm，中国新乡驼人医疗器械公司)，脉搏指示连续心排血量监测(PICCO)导管(4 F，PV2014L16，德国Pulsion公司)，PICCO2容量监测仪(德国Pulsion公司)，心电监护仪(PM-9000，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)，血气分析仪(Premier3000，美国威士达医疗有限公司)，中心静脉导管穿刺包(7Fr双腔20 cm 16/16Ga，新加坡百盛国际私人有限公司)。20%百草枯溶液(美国Sigma公司)，0.6%羟乙基淀粉 130/0.4(北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字J20090065)，呋塞米(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020527)，盐酸氯胺酮注射液(福建古田药业有限公司，国药准字H35020148)，硫酸阿托品注射液(上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021172)，丙泊酚注射液(商品名：得普利麻，AstraZeneca S.P.A，进口药品注册号H20100648)，顺苯磺酸阿曲库铵注射液(美国葛兰素史克公司，注册证号H20050516)，枸橼酸舒芬太尼注射液(宜昌人福药业有限公司，国药准字H20054171)。

1.2 方法 1.2.1 模型制作

18头家猪术前禁食12 h。肌肉注射阿托品(0.05 mg/kg)和氯胺酮(15 mg/kg)诱导麻醉后仰卧位于实验台上，持续心电监护，建立耳缘静脉通道输注生理盐水[(10 mL/(kg·h)]，留置尿管。经口气管插管(6.0 mm)接呼吸机辅助呼吸；参数设置：采用容量控制通气(VCV)模式，VT=12 mL/kg，RR=30次/min，I/E=1∶ 2，吸入氧浓度(FiO2)为29%，PEEP设为0 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。经颈内静脉置入中心静脉导管，经股动脉置入PiCCO导管。给予家猪20%PQ溶液20 mL腹腔注射。每隔30 min测定一次动脉血气分析，直至氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并有进行性下降趋势，30 min后复测血气分析仍显示氧合指数≤300 mmHg，即ALI/ARDS造模成功[6]。18头家猪在腹腔注射PQ后(4.5±0.8)h达到ALI/ARDS标准。整个过程中由中心静脉持续泵入丙泊酚[(2.5 mg/kg·h)]和舒芬太尼[(0.025 μg /kg·h)]，间断给予顺阿曲库铵[(0.1 mg/kg·h)]维持肌松。

1.2.2 实验方法

本研究主要比较万汶联合呋塞米与单独用药的疗效，因此选择自身前后对照。造模成功后将所有动物随机分为3组，每组6头。A组于30 min内输万汶 300 mL，4 h后重复一次；B组静注20 mg呋塞米，4 h后重复一次；C组于30 min内输万汶 300 mL后立即静注20 mg呋塞米，4 h后重复一次。

1.3 监测项目 1.3.1 动脉血气

分别于造模前(基础值)、造模成功时(t0)、t2、t4、t6及t8时抽取动脉血，并按照血气分析仪说明行血气分析，记录各时点的氧分压(PaO2)及二氧化碳分压(PaCO2)等指标，计算氧合指数(PaO2/FiO2)。

1.3.2 PICCO相关监测项目

分别于造模前(基础值)、造模成功时(t0)、t2、t4、t6及t8时各测定一次。具体方法为：颈内静脉导管连接PICCO温度探头，股动脉导管连接PICCO检测仪，每次测量时经颈内静脉导管快速注入(<5 s)10 mL冰生理盐水(0～4℃)，连续3次取平均值，记录ELWI和PVPI，同时记录HR和MAP。

1.3.3 肺组织病理

各组在造模前、造模成功时(t0)及治疗后8 h分别用穿刺针取右肺下叶组织置于4%甲醛中固定，待标本收集完毕后统一制作石蜡切片、HE染色后在光镜下观察并拍照。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，重复测量数据采用重复测量资料的方差分析，组间均数差异比较用单因素方差分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 HR及MAP变化

造模前各组HR和MAP差异无统计学意义(均P＞0.05)；造模成功时各组HR和MAP较基础值明显上升；治疗后，同一时点A、B组的HR、MAP明显高于C组，差异均具有统计学意义(均P＜0.05)。具体见表 1。

表 1 各组家猪心率及平均动脉压变化 Table 1 The changes of heart rate and mean arterial pressure in each pig
(x±s)
项目组别例数基础值t0t2t4t6t8
HRA6111.5±4.7159.5±7.2138.0±8.6b141.0±8.0a130.0±6.5a 134.5±7.2b
(次/min)B6 112.2±5.3157.3±10.8168.7±8.2a169.7±8.7a 167.7±6.1a169.5±6.0a
C 6111.5±4.4156.2±6.1128.5±4.2125.0±3.2115.7±4.0117.5±18.8
F值0.038 0.252 49.64861.677137.35528.674
P值0.9620.7810.000 0.0000.0000.000
MAPA6 101.8±4.4115.0±4.2110.7±4.4112.3±4.3b109.3±4.7b107.3±5.0b
(mmHg)B 6103.0±6.0116.7±4.6 114.8±4.2b118.5±3.7a115.8±3.3a120.7±3.4a
C 6101.2±4.6114.7±4.7107.3±5.0105.8±5.1103.3±5.0101.2±4.4
F值0.2050.3394.13312.38012.06732.219
P值0.817 0.718 0.0370.0010.0010.000
注：与同一时间点上的C组比较，aP＜0.01，bP＜0.05
表选项
2.2 血气分析变化比较

各组间氧合指数造模前、造模成功时差异无统计学意义(均P>0.05)，且造模成功时各组氧合指数明显下降；治疗后，A、B组同一时点的氧合指数明显低于C组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。见表 2。

表 2 各组家猪氧合指数变化 Table 2 The changes of oxygenation index in each pig
(x±s)
项目组别例数基础值t0t2t4t6t8
氧合指数A6593.7±21.3277.6±16.0290.2±16.4297.1±15.3b307.5±15.3a317.8±13.3a
(mmHg)B6596.0±20.3278.2±12.1 265.5±16.2a259.2±15.9a277.0±14.7a268.4±12.2a
C6597.7±21.2274.1±16.1302.2±19.1323.0±20.4 357.5±22.9382.2±26.2
F值 0.0560.1297.04820.45630.35657.779
P值 0.9460.8800.0070.0000.0000.000
注：与同一时间点上的C组比较，aP＜0.01；bP＜0.05
表选项
2.3 ELWI和PVPI变化

各组间ELWI和PVPI造模前基础值差异无统计学意义(均P＞0.05)；造模成功时各组ELWI和PVPI与造模前相比均明显上升；治疗后，同一时点A、B两组的ELWI和PVPI明显高于C组，且差异均有统计学意义(均P＜0.05)。各组ELWI和PVPI均明显上升，之后A组及C组ELWI和PVPI逐渐下降，治疗8 h后C组下降更为明显。具体见表 3。

表 3 各组家猪血管外肺水指数和肺血管通透性指数变化 Table 3 The changes of extravascular lung water index and pulmonary vascular permeability index in each pig
(x±s)
项目组别例数基础值t0t2t4t6t8
ELWIA612.5±0.918.9±0.917.7±0.9 18.4±0.9a16.7±1.0a16.0±0.8a
(mL/kg)B612.7±0.619.2±1.0 18.7±1.1a 19.7±1.1a20.4±1.0a21.7±0.8a
C612.3±0.6 19.3±1.416.7±1.115.9±1.0 14.6±0.713.7±0.7
F值0.4870.207 5.66922.86465.394163.011
P值0.6240.815 0.0150.000 0.0000.000
PVPI A 6 2.6±0.2 5.6±0.55.1±0.4b5.5±0.4a 4.4±0.4b 4.2±0.4a
B 62.4±0.25.5±0.35.4±0.3a6.0±0.1a5.6±0.3a5.0±0.3a
C62.4±0.25.7±0.34.6±0.44.3±0.43.8±0.43.5±0.4
F值1.2400.4678.01538.28337.25074.435
P值0.3170.6360.0040.0000.0000.000
注：与同一时间点上的C组比较，aP＜0.01；bP＜0.05
表选项
2.4 肺组织病理比较

正常肺组织(基础值)肺泡壁完整，肺泡组织结构清晰，肺泡间隔薄，肺间质无炎性细胞渗出物；造模成功时(t0)肺泡组织明显充血水肿、毛细血管肿胀，肺间质可见大量渗出物，肺泡间隔增宽，部分可见透明膜形成；治疗8 h后(t8)各组动物肺组织均可见肺内炎细胞浸润、肺组织融合、肺泡间隔增宽，较t0均有所减轻，其中以C组最为明显(见图 1)。

A：造模前；B：造模成功时；C：万汶治疗组；D：呋塞米治疗组；E：万汶联合呋塞米治疗组 图 1 各组家猪肺组织病理切片(HE×400) Fig 1 Lung tissue of each group(HE×400)
图选项
3 讨论

PQ中毒会导致全身多器官损伤，人口服致死量是20 mg/kg[7],经胃肠道吸收入血后通过肺内的胺类摄取系统可特异性聚集于肺脏，浓度可比血液高10～90倍，因此肺脏是PQ中毒的主要靶器官[8]。PQ 进入机体后，引起机体一系列应激反应，激活中性粒细胞及巨噬细胞，释放大量细胞因子及炎症介质，使炎症细胞浸润，造成细胞与组织的损伤，促进细胞因子及炎症介质进一步表达，形成复杂的细胞因子网络，增强血管通透性，引起肺损伤[9]。肺血管损伤所致的肺水肿和肺组织炎性细胞浸润为肺纤维化的主要病理特征，进而出现急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症等一系列ALI/ARDS的临床表现[10]，最终造成机体不可逆的急性呼吸功能衰竭和多器官功能障碍。

本研究目的在于建立ALI/ARDS模型，结合人口服致死量，将中毒剂量选为20 mL。在造模成功时肺组织出现明显充血、水肿，大量炎性细胞在肺间质及肺泡腔内浸润，符合ALI/ARDS改变。结果显示，造模成功时ELWI较造模前明显上升，差异具有统计学意义[A组，(18.9±0.9)vs.(12.5±0.9)；B组，(19.2±1.0)vs.(12.7±0.6)；C组，(19.3±1.4)vs.(12.3±0.6)，均P＜0.05]，在一定程度上反映了肺水肿的程度。造模成功时PVPI明显高于造模前，差异具有统计学意义[A组，(5.6±0.5)vs. (2.6±0.2)；B组，(5.5±0.3)vs.(2.4±0.2)；C组，( 5.7±0.3)vs.(2.4±0.2)，均P＜0.05]。 本研究提示ELWI的动态变化可以作为ALI/ARDS家猪百草枯中毒的严重程度和预后的重要指标，而ELWI的持续增高往往提示疾病严重且预后差[11]。应用PiCCO能 较为敏感、准确地监测到ELWI、PVPI的改变[12, 13]，为百草枯中毒的治疗提供依据。同时，PVPI＞3可以很好区分静水压性与通透性肺水肿[14, 15] 对于判断肺水肿的机制有重要意义。

本研究造模成功时家猪肺组织病理证实在氧合指数≤300 mmHg时表现出明显的损伤性改变，符合ALI/ARDS的病理学改变。研究结果显示，万汶联合呋塞米治疗后氧合指数上升程度明显高于另外两组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)，PiCCO监测ELWI显示较另外两组明显下降，差异均有统计学意义(均P＜0.05)，且经重复给药后的t8治疗效果较前明显好转，t8肺组织病理所示的肺损伤程度较另外两组明显有所改善。以上皆证实了万汶联合呋塞米对于百草枯中毒所致急性肺损伤具有显著治疗作用。究其原因，我们考虑可能与万汶抑制炎症因子表达、减少小血管和毛细血管渗漏的作用有关[16]。不仅如此，万汶是新一代羟乙基淀粉，近年来作为有效的扩容药物广泛运用于手术麻醉，感染性及低血容量性休克扩容治疗等方面，在临床上也观察到即使是在脓毒症患者中HES也能停留在血管内而不外渗[17]，扩容效果理论上达到100%，利用这些特性，可通过静脉滴注万汶短时间内迅速提升血管内胶体渗透压，从而使肺血管外组织内水肿液向血管内移动，可提升有效循环血量，联合呋塞米后可加强其利尿效果，不仅可以预防甚至消除肺水肿，还可以促进毒物的快速排出。采取补液利尿的方式可有效将体内百草枯排出，但为了避免加重心脏负荷以及随之引发的心力衰竭和肺水肿的发生，在此过程中需注意出入水量的平衡。此外，本研究中经A、B、C三种方法治疗后，A、B与C组同一时点相比HR、MAP差异均有统计学意义(均P＜0.05)，且高于C组，表明万汶联合呋塞米治疗组对改善血流动力学的效果明显优于另外两组。该结果也再次证明采用万汶联合呋噻米的治疗方案，能明显改善症状，减轻肺水肿及肺损伤，有利于改善氧的弥散功能，缓解低氧血症，改善血流动力学，降低肺动脉压，减少炎性渗出，单次应用即可有明显效果，但仍需要继续应用巩固疗效，促进病情进一步好转。

综上所述，6%羟乙基淀粉130/0.4(6%万汶)联合呋塞米可以有效减轻百草枯中毒所致急性肺损伤引起的肺水肿，促进气体交换，改善氧合。同时其相关机制及该方法是否能提高存活率还需进一步试验并结合临床实践来证明。

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