血栓性微血管病(TMA)是以血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成器官受累为主要临床主要表现的一组临床疾病的总称。肾脏是TMA患者最常受累的器官之一,主要表现为急性肾损伤(AKI),程度轻重不等[1, 2, 3]。及早发现并采取相关治疗将有助于改善患者的预后[4]。
随着超声技术在危重症患者诊治方面的应用,基于肾动脉阻力指数(RRI)的床旁肾脏超声检查技术也日趋成熟,它能及时、无创监测肾脏大循环与微循环的改变,间接反应患者的肾功状况[5]。TMA患者早期共同的肾脏病理学改变包括肾内小血管及肾小球毛细血管内皮细胞的肿胀、增生,细胞间隙增宽;血管腔内微血栓形成和(或)小血管壁的纤维素样坏死等,可引起肾脏血流动力学发生改变[3]。故笔者假设监测TMA患者的RRI将有助于AKI的早期诊断并能对肾损伤程度进行评估。
1 资料与方法1.1 一般资料
采取前瞻性研究,以2014年8月至2015年3月收入北京协和医院急诊科的TMA成人患者为研究对象。排除标准:年龄小于18岁;合并慢性肾病、肾动脉狭窄或泌尿系梗阻等可影响RRI检测数值者;拒绝行肾脏超声检查;失访者。终止标准:患者死亡、自动离院或接受肾脏替代治疗后。最终入选46例,按TMA病因分类包括:血栓性血小板减少性紫癜(TTP)14例;溶血尿毒综合征(HUS)2例;感染导致的TMA 8例;恶性高血压6例;病理产科患者16例。
1.2 研究方法记录患者的性别、年龄、体质量指数、入科诊断、TMA病因诊断、住院时间、序贯器官衰竭评分(SOFA)及急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分等。APACHE Ⅱ评分、SOFA评分根据患者入院后第一个24小时内资料评估获得,血常规、生化等临床指标收自急诊治疗期间最异常的数值。
所有患者于入院当日用彩色多普勒超声测量患者右肾小叶间动脉的RRI,并记录当时的血清肌酐(SCR)及肾小球滤过率(GFR,通过MDRD公式计算得出),分析RRI与SCR、GFR的相关性。根据患者本次发病前最近1次肾功检查结果及入院时的肾功情况,按照2012年“改善全球肾脏病预后组织”(KDIGO)指南所确立的急性肾损伤诊断标准,将入院患者分为AKI组和非AKI组,比较组间差异,分析RRI对AKI的诊断意义。
动态观察患者的肾功变化,所有患者在肾损伤最重时(非AKI者SCR达最高值,AKI者达到KDIGO分期标准中最严重一期)再次行RRI检查(RRI*)。 记录此时患者的SCR(SCRmax)及与之相对应的GFR(GFRmin),计算得出ΔSCR(ΔScr=SCRmax-SCR)、ΔGFR(GFR-GFRmin)、ΔRRI(RRI*-RRI)。 将治疗期间所有符合AKI诊断标准的患者按KDIGO指南的分期标准,进一步分KDIGO-1期、KDIGO-2期和KDIGO-3期3个组。比较组间差异,同时分析ΔRRI与ΔGFR、ΔSCR的相关性,评价RRI的变化趋势与肾损伤的进展程度是否相关。
本研究符合伦理要求,经本院伦理审查委员会批准。
1.3 肾动脉彩色多普勒超声检查应用Sequoia 512彩色多普勒诊断仪(西门子公司)进行肾脏超声检查,探头4V1S,频率2~4.5 MHz。RRI测量过程中患者取侧卧位或俯卧位,以彩色多普勒显示肾内各级动脉,在彩色血流信号引导下,将脉冲多普勒取样容积置于肾皮质内小叶间动脉,声速与血流基本平行后取频谱,测量收缩期最大峰流速(Max)、舒张期最低流速(Min),计算RRI。
1.4 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行数据处理。计量资料首先进行方差齐性检验,若方差齐,则以均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用独立样本t检验;若方差不齐,以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示,两组间比较采用Mann-Whitney检验;三组间比较采用单因素方差分析(LSD-t检验);计数资料组间比较采用Fisher精确检验;相关分析用Spearman相关分析,以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 患者基线资料及肾功指标比较入院时AKI组与非AKI组患者在性别、年龄、体质指数比较差异无统计学意义,但在APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、SCR、RRI方面,AKI组明显高于非AKI组(均P<0.01)。AKI组患者PLT明显低于非AKI组,但D-二聚体较高(均P<0.05)。AKI组所有患者入院尿常规检查中的尿蛋白和尿管型呈阳性,非AKI组中一半以上的患者尿蛋白和(或)尿管型阳性。见表 1。
指标 | 非AKI组(n=20) | AKI组(n=26) | t/F/Z值 | P值 | 年龄(岁,x±s ) | 34.4±5.5 | 33.1±4.8 | -1.908 | 0.069 |
性别(男/女) | 7/13 | 8/18 | 0.048 | 0.543 |
BMI (x±s) | 22.7±2.1 | 24.3±3.1 | -2.012 | 0.078 |
APACHE Ⅱ评分[M(P25,P75)] | 8(4,13) | 12(6,17) | -4.458 | 0.005 |
SOFA评分 [M(P25,P75)] | 4.2±3.3 | 9.5±4.1 | -3.418 | 0.007 |
PLT(×1012/L,x±s) | 61.2±22.5 | 54.8±21.6 | 2.807 | 0.031 |
HGB(g/L,x±s) | 82.9±10.4 | 82.3±10.8 | 0.587 | 0.237 |
D-二聚体(μg/L,x±s) | 284.2±34.1 | 321±89.2 | -9.735 | 0.002 |
入院尿常规(例) | ||||
PRO(+) | 19 | 26 | 0.043 | 0.043 |
CAST(+) | 18 | 26 | 0.003 | 0.003 |
肾功能 | ||||
SCR(mmol/L,x±s) | 71.2±8.5 | 103.7±25.3 | -13.145 | 0.000 |
GFR(mL/min,x±s) | 84.8±14.1 | 75.2±14.3 | 4.622 | 0.003 |
RRI (x±s) | 0.67±0.04 | 0.71±0.05 | -0.384 | 0.006 |
RRI>0.7(例) | 2 | 24 | 0.000 | 0.000 |
注:BMI为体质量指数;APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ;SOFA为序贯器官衰竭评分;PRO(+)、CAST(+)分别指尿常规中的尿蛋白及尿管型阳性;PLT为血小板;HGB为血红蛋白;SCR为血清肌酐;GFR为肾小球滤过率;RRI为肾动脉阻力指数
以RRI > 0.7来诊断入院时患者是否合并有AKI,敏感度为92.3%,特异度为80.1%。入院时非AKI组中有10名患者在治疗期间确诊为AKI,他们入院时测量的RRI均<0.7,但尿蛋白均呈阳性。
住院期间被确诊为AKI的36例患者RRI*显著高于其他10例患者(0.74±0.06 vs.0.69±0.05,t=-3.783,P=0.001)。KDIGO-3期组患者的RRI*、ΔSCR远高于KDIGO-1、2期组(P<0.01),ΔGFR也明显低于其他两组(P<0.01),但ΔRRI较其他两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。KDIGO-1及2期组的患者均存活,未合并严重并发症;KDIGO-3期组中有12例合并心功能不全,其中的3例死于心力衰竭。见表 2。
指标 | KDIGO-1期组(n=10) | KDIGO-2期组(n=10) | KDIGO-3期组(n=16) | F值 | P值 | ΔSCR | 28.2±9.9 | 83.8±66.4b | 104.4±54.9a | 6.097 | 0.003 |
ΔGFR | 12.3±1.4 | 25.6±2.7b | 30.4±4.5a | 237.200 | 0.000 |
RRI* | 0.67±0.03 | 0.73±0.02b | 0.79±0.04a | 37.979 | 0.001 |
ΔRRI | 0.02±0.01 | 0.02±0.01 | 0.02±0.01 | 0.634 | 0.537 |
注:KDIGO-3期组ΔSCR、ΔGFR、RRI*与KDIGO1和2期组比较,aP<0.01;KDIGO-2期组的ΔSCR、ΔGFR、RRI与KDIGO-1期组比较,bP<0.01
Spearman相关性分析结果表明,所有患者入院时及肾损伤最重时的RRI与SCR呈显著正相关(r1=0.709,P<0.01;r2=0.675,P<0.01),与GFR呈显著负相关(r1=-0.728,P<0.01;r2=-0.709,P<0.01)。3组AKI患者的ΔRRI与ΔSCR、ΔGFR之间比较均无相关性(均P>0.05)。见表 3。
参数 | KDIGO-1期组 | KDIGO-2期组 | KDIGO-3期组 | |||
r值 | P值 | r值 | P值 | r值 | P值 | |
ΔSCR | -0.022 | 0.951 | -0.193 | 0.467 | -0.343 | 0.139 |
ΔGFR | -0.212 | 0.576 | -0.187 | 0.502 | -0.169 | 0.475 |
注:ΔSCR=SCRmax-SCR,ΔGFR=GFR-GFRmin,ΔRRI=RRI*-RRI
随着人们对AKI认识的不断深入,传统的肾功、尿液分析等临床常规检查已不能完全满足AKI的早期诊断及肾功评价要求[6, 7, 8]。伴随着临床诊断技术的发展,磁共振成像(MRI)等无创影像学检查技术在AKI的诊断方面起了很大作用。但它们条件要求高、费用昂贵、不能在患者床旁进行,不作为首选检查项目。中性粒细胞胶原酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cys C)等生物标志物在反应GFR变化及肾小管损伤方面虽具有较高的敏感度,但特异度差;且检测方法复杂,限制了其临床应用[9, 10, 11, 12, 13]。当前临床研究显示,基于肾动脉阻力指数的床旁肾脏超声检查与上述检查相比,在AKI早期诊断及病情评估方面具有自身优势[14, 15]。它在休克引起的急性肾前性肾损伤及尿路梗阻等疾病导致的急性肾后性肾损伤方面的诊断价值已得到证实;而且还具备安全、便捷、有效、经济、可重复性强等优点,已成为早期诊断和预防AKI的简易手段[16]。
但是RRI在肾性AKI的诊断及肾功评价方面的研究还很少,尤其是肾脏小血管及微血管病变(TMA、DIC、血管炎等)导致的AKI。血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、感染、恶性高血压、病理产科引起的TMA,常伴有肾血管内皮细胞的肿胀、增生。血小板等沉积在损伤的肾血管内膜,引起血管阻塞或血流不畅。随着微血栓的形成,肾小球前血管阻力增加,肾内血流动力学也随之改变[17, 18, 19, 20]。目前的临床研究表明RRI可以反映肾脏血流灌注及分布情况,间接起到肾功能评价作用[14, 21]。故从理论上讲监测TMA患者的RRI有助于AKI的早期诊断并能反应患者肾功能的变化趋势,可作为临床肾功常规检查的有益补充。
RRI的正常值在0.55~0.7之间,超过0.7被视为异常[17]。本研究以RRI>0.7来诊断AKI,敏感度为92.3%,特异度为80.1%,提示它可作为AKI的诊断指标。入院时未达AKI诊断标准的患者中有10例在随后被诊断为AKI,他们入院时RRI均未超过0.7,考虑与AKI早期肾损伤程度较轻,RRI在反应肾内血流动力学不显著变化方面缺乏精确性有关。但他们入院时的尿液分析检查均出现了不同程度的蛋白尿和(或)管型尿,可能与TMA病变下肾小球毛细血管内膜间隙增宽、通透性增大以及肾小管损伤有关[3]。这表明尿液分析阳性结果用于反映AKI患者早期肾脏的轻微损伤及肾功能的不显著变化方面,较RRI、肾功指标更具优势。尿液分析与RRI联合应用或许能提高TMA患者AKI的早期诊断率。
合并AKI的TMA患者RRI*较未出现AKI的10名患者明显升高(0.74±0.06 vs.0.69±0.05,t=-3.783,P=0.001),3组AKI患者RRI*的组间比较差异有统计学意义(P=0.001)。而且,Spearman相关分析结果也表明患者在入院及肾损伤最严重阶段测量的RRI与同时期的SCR、GFR水平显著相关(P<0.01),说明RRI能够反映患者的肾损伤程度。
KDIGO-3期组包括恶性高血压4例,病理产科(先兆子痫、HELLP综合征)患者12例。他们除TMA共有的病理学特征外,还包括小动脉的痉挛性收缩、动脉内膜炎和入球小动脉的纤维素样坏死等,导致血管管腔中至重度狭窄。随着血管阻力的升高,流经肾小球毛细血管的血液减少,GFR迅速下降[20]。另外,这组患者均合并有不同程度的心功能不全,存在心源性肺水肿,缺氧和肾脏的低灌注也可进一步加重肾损伤。所以,KDIGO-3期组患者的肾损伤程度远远大于KDIGO-1、2期组。随着肾功能的急剧恶化,肾内血流动力学也将发生明显改变。从理论上讲,此组患者的ΔRRI应与KDIGO-1、2期组差异有统计学意义。
但研究结果表明KDIGO-3组患者的ΔRRI较其他两组差异无统计学意义,而且3组AKI患者的ΔRRI与ΔGFR、ΔSCR之间均无相关性(均P>0.05)。分析原因,可能与RRI的测量结果受肾血管顺应性的影响有关。在TMA患者肾损伤的进程中,肾内血管将出现不同程度的纤维素样变性、坏死;伴随着血管顺应性的下降,RRI与肾血管阻力之间的相关性也随之减弱[21],所以ΔRRI不能准确反映患者实际的肾损伤变化趋势。另外,脉压也是RRI的影响因素之一,体外实验表明RRI与脉压正相关[22]。KDIGO-3期组患者大多合并有心功能不全,脉压随心输出量的减少而降低,RRI也相应变小,与血流动力学变化导致的RRI升高相互抵消。上述原因可导致患者RRI的变化趋势与肾损伤的进展程度不相符。
本项研究的不足之处在于:AKI的诊断方面,KDIGO指南以SCR、尿量、GFR等作为主要诊断指标。但尿量可因利尿剂、脱水药物的使用而增多;SCR受年龄、代谢状况等因素的影响可升高。而且SCR的升高与GFR的下降存在着时间上的滞后性,故通过MDRD公式计算出的GFR难以准确、及时反映患者的肾功能实际状况[6]。所以,研究中对于TMA患者是否合并有AKI可能会出现漏诊、误诊。
在肾功监测方面,除传统的肾功指标及临床表现外,结合TMA的病理生理学特点,尿蛋白定量分析法有助于反映肾损伤的进展程度[3]。目前的临床资料表明,患者的肾损伤程度与D-二聚体、PLT等血液系统指标存在一定的相关性[1, 2],监测这些指标的动态改变或许能间接反映患者的肾功变化趋势,可考虑在以后的研究中进一步分析它们的肾功评价意义。影像学检查方面,肾动脉超声造影(CEUS)检查在反映肾脏大循环与微循环变化上较RRI相比有更高的敏感度和精确度[23],能及时发现AKI患者肾内血流动力学的变化,且不受患者的血管顺应性、体位、呼吸及循环状况的影响。故对于肾损伤较重,需要准确、动态监测肾功变化的患者可考虑使用。
本项研究还有许多局限性:样本量小;未对患者的RRI进行动态监测;对所有患者的肾功情况缺少长期随访等。有待于进一步研究和改进,期待未来大样本的研究。
综上,监测TMA患者的RRI有助于AKI的诊断并能评价肾损伤程度,但不能反映肾损伤的变化趋势。
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