自1967年Ashbaug等提出成人呼吸窘迫综合征到今天的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)经历了近49年的研究发展，不仅对定义进行了修订，并且完善了诊断标准，尤其是柏林诊断标准强调了发病的高危因素、发病时间、严重程度的分级及影像学量化分级等；在临床治疗上也取得了较好的进展，包括小潮气量等肺保护性通气策略、俯卧位通气及体外膜肺氧合，且都已经成为ARDS的常规治疗手段。但是，以上研究仍以临床诊断及支持治疗为主，针对高危因素导致ARDS的炎症反应，以及发病机制，尚缺乏足够的认识及有效的控制措施，无论如何优化通气策略，均不能治愈ARDS。近10余年来ARDS病死率并无明显降低，仍维持在40%~50%之间^[1]。因此，只有尽早确定并祛除导致ARDS的危险因素，中断其发病途径，才是逆转ARDS的关键。近年来对于ARDS发病的炎症反应及其生物标志物与生物治疗的研究也取得了一些进展。

生物标志物被广泛定义为生物过程或状态的标志物，是在正常的生物过程、致病过程或药物治疗反应中可以客观测量和评价的指标。因此，生理、生化或分子标记均是生物标志物^[2]。与ARDS相关的生物标志物主要分为：肺泡上皮、肺血管内皮细胞、炎症介质、肺基质及凝血物质五类(表 1)。

近来研究表明，晚期糖基化终产物(receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)是在肺泡上皮中高表达的多位配体的新模式识别受体，RAGE除了与AGEs特异结合，也可以与HMGB1、S100A12等配基相结合，而HMGB1、S100A12可以促进炎症反应；在多种疾病的发生发展(如肺炎、肿瘤和糖尿病等)中发挥着重要作用^{[3, 4]}。Jabaudon等^{[5, 6]}检测了30例ARDS患者RAGE血浆水平，发现RAGE血浆浓度越高，肺泡液清除越低，肺泡上皮受损程度越重；同时对比研究了不管是伴有或不伴有脓毒血症的ARDS患者RAGE血浆水平较单纯脓毒血症或机械通气患者显著升高，认为RAGE与ARDS的严重程度相关。Mauri等^[7]研究发现在ARDS患者中，sRAGE(soluble RAGE)血浆水平在ARDS病程的第1天最高，并与肺功能受损程度相关。Ware等^[8]采用回归模型，回顾性分析了100例严重脓毒症伴有ARDS的患者与100例严重脓毒症不伴有ARDS的患者进行对比研究,选择RAGE、Ang-2、SPD、CC16等可能与ARDS有关的11个生物标志物，于入住ICU第1天测定血浆中浓度；发现ARDS组中SP-D、RAGE、IL-8、CC16及IL-6的浓度明显高于非ARDS组；SP-D、RAGE及CC-16三种生物标志物作为严重脓毒症患者ARDS早期诊断敏感度为70%，特异度为68%。

肺微血管内皮细胞受损是ARDS发生发展的主要特征，内皮受损致肺微血管通透性增加，导致富含蛋白质的肺水肿。在此过程中血管内皮生长因子(VEGF)通过抑制肺泡毛细血管膜的凋亡而促进内皮细胞的修复。Abadie等^[9]对29例ARDS患者行开胸肺活检的肺组织中发现VEGF水平与正常对照组比较明显较低；Takeshi等^[10]对比研究了脓毒血症、严重创伤及院外心搏呼吸骤停心肺复苏术后所致的ARDS患者101例与25例急性肺损伤及22例非ALI/ARDS病例，于第1、3及5天抽血检测VEGF、sVEGFR1、2及Ang1、2,发现第1天sVEGFR2血浆水平较低，而sVEGFR1和Ang2较高，Ang2/Ang1比率是增加的；认为sVEGFR1和Ang2可以作为ARDS发生发展的独立预测指标，在ARDS的发生发展中起着重要的作用。AI-Biltagi等^[11]在ALI/ARDS患儿中检测了sE-selectin及CRP血浆水平，认为sE-selectin在ALI/ARDS病患中有较好的特异度与敏感度，可以作为ARDS早期诊断指标。

肺损伤触发的炎症级联反应包括炎症细胞的激活和炎症介质的释放，细胞因子活化使中性粒细胞黏附于肺毛细血管内皮细胞表面，迁移进入肺间质和肺泡，释放炎症介质作为对局部和全身炎症反应启动、扩增和延续的信号分子，同时肺泡巨噬细胞也产生促炎因子。此类信号分子包括促炎性细胞因子(如：IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α)和抗炎因子(如：IL-10，IL-13);炎症因子是ARDS发病机制中最重要的因素，也是生物标志物最多的一类。

Raymondos等^[12]对创伤后2~6 h的支气管肺泡灌洗液中的IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α进行了检测，发现其浓度越高越容易发生ARDS，浓度低则发生ARDS风险低得多。但是，Bhargava等^[13]在ARDS动物模型中，发现IL-6在ARDS中既有促炎作用，也有抗炎作用，认为IL-6是促炎因子还是抗炎因子尚不明了。

除以上细胞因子以外，在ARDS发病中的其他炎症介质也发挥着重要作用。Cohen等^[14]研究了168例严重创伤患者，于到达医院10 min内未进行液体复苏前抽血检测高迁移率族蛋白1(HMGB1)、TNF-α及Ang2等，发现创伤患者HMGB1血浆水平明显升高，并与创伤的严重程度相关，尤其是死亡组比存活组高得多；创伤后并发ARDS的患者比没有并发ARDS的患者也明显升高。小鼠注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h后，单核巨噬细胞开始分泌HMGB1，8~32 h小鼠血清中HMGB1水平明显升高，并在随后的24 h中血清HMGB1浓度维持较高水平，加用HMGB1抗体后可以改善LPS引起的内毒素血症；相反，HMGB1也可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如TNF-α、IL-1、II-6、IL-8。HMGB1作为一种DNA结合的核蛋白，内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放炎症介质，引起炎性反应^[15]。Li等^[16]研究发现肝素能通过阻碍HMGB1与巨噬细胞表面蛋白结合，从而抑制LPS诱导的HMGB1放大的炎症反应，认为肝素能治疗HMGB1引起的炎症。

ARDS发病过程中炎症引起凝血级联反应激活和纤溶受损，导致肺泡和肺微血管纤维蛋白沉积。促凝血和抗纤溶状态主要由Ⅶa相关的组织因子和尿激酶抑制剂纤溶酶原激活物抑制因子-1引起。在ARDS患者中，因子Ⅶ激活蛋白酶和来源于受损细胞的细胞外RNA释放到细胞外环境进一步促进纤维蛋白的形成。纤维蛋白自身能增加血管通透性，影响炎症介质的表达，改变多种细胞的迁移和增殖；同时纤维蛋白也可使肺泡表面活性物质失活。

Agrawal等^[17]进行了随机双盲对照临床研究，发现Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)与氧合指数明显相关，PAI-1水平升高则ARDS病死率也高；血栓调节蛋白(thrombomodulin)则与无机械通气天数明显相关；Ware等^[18]对ARDS患者血浆与肺泡渗出液中的Protein C和血栓调节蛋白进行了研究，发现肺泡渗出液中血栓调节蛋白与健康对照组相比，高出10倍，与ARDS患者血浆比较高出2倍，说明血栓调节蛋白主要在肺部产生；血栓调节蛋白是抗凝血蛋白C的活化剂。McClintock等^[19]研究ARDS患者血浆中IL-8、ICAM-1及Protein C的浓度变化与ARDS预后的关系，IL-8和ICAM-1水平越高，则病死率越高；Protein C浓度越低则死亡风险越高。

microRNAs是一类进化上保守的非编码小分子RNA，在翻译水平调控基因表达，且只有在特定组织和发育阶段表达，决定组织和细胞的功能特异性。不管是内皮细胞、上皮细胞及巨噬细胞分化的microRNAs均参与了ARDS的发病机制，并且认为在此过程中发挥重要作用。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)在ARDS发病过程中抑制肺部炎症发挥着重要作用。

前列腺素具有扩张血管、调节炎症反应、降低肺动脉及体循环压力、提高氧合指数和组织供氧量的作用，因经济便宜且具有一氧化氮吸入等效作用而越来越受重视^[20]。回顾性研究ARDS患者吸入前列腺素或者一氧化氮在第1至28天内脱机时间的比较差异无统计学意义，且ICU出院时病死率、肾衰竭、出血、血流动力学不稳定等差异亦无统计学意义^[21]。另一项研究ARDS患者吸入前列腺素是否可以改善肺部生理及病死率、评估不良反应的系统回顾和Meta分析显示，前列腺素吸入可以改善ARDS患者氧合情况、降低肺动脉压，但有17.4%的患者出现了低血压的不良反应^[22]。

最近多项研究表明间充质干细胞(MSCs)、内皮祖细胞、诱导多能干细胞的各种细胞疗法在ARDS中可能具有重要的作用。尤其MSCs可以分泌多种因子，增强组织修复，减少炎症；还可以转运线粒体至受损的肺上皮细胞，通过补充耗尽的ATP水平从而改善肺功能状态。这些机制对改善ARDS时肺泡液体清除能力受损，肺血管内皮和上皮通透性改变，炎症失控和持续感染有重要作用，在动物模型及人类肺灌注体外模型ARDS治疗中展示出潜在功效^{[23, 24]}。Wilson等^[25]进行的临床Ⅰ期试验将中、重度ARDS患者分为3组，分别接受剂量不等的异种骨髓来源的人类间充质干细胞(MSCs)治疗，结果显示所有患者没有发生任何治疗或输注相关的不良反应，提示此法安全可以耐受，并且计划进行临床Ⅱ期试验。另一病例报道重度难治性ARDS患者接受常规治疗无改善后，经气管内给予自体外周血单核细胞/促红细胞生成素(PBMCs/EPO)，2 d后患者各项炎症指标下降，肺功能改善，对ECMO的需求减少，且检测出气道上皮出现分化的迹象。虽然患者在接受ECMO支持治疗的第38天因MODS而死亡，但仍有其积极意义，推测临床结果改善可能部分与PBMCs/EPO的抗炎作用有关，潜在机制尚有待更多研究^[26]。

尽管目前对ARDS发病机制中的多种细胞因子或介质进行了许多相关的研究，但均是从单一研究入手，而ARDS触发炎症级联效应的启动子、放大途径及迁移过程、细胞因子相互之间，以及与其他介质之间是如何关联及相互作用的，尚缺乏足够的认识与了解；并且前述研究中绝大多数细胞因子等普遍存在于多种疾病中，如肿瘤及炎症中均有相应的变化，因而其特异性有待进一步的研究；生物治疗及细胞干细胞治疗尚缺乏大样本的临床研究。