中华急诊医学杂志  2015, Vol. 25 Issue (3): 314-319
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刘胜蕊, 史晓峰, 王兵, 王勇强. 腹腔感染性脓毒症可溶性髓样细胞触发受体(sTREM-1)与Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路的关系[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(3): 314-319.
Liu Shengrui, Shi Xiaofeng, Wang Bing,Wang Yongqiang. The correlation between the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and the janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway in rats with abdominal sepsis[J]. Chin J Emerg Med, 2016, 25(3): 314-319.
腹腔感染性脓毒症可溶性髓样细胞触发受体(sTREM-1)与Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路的关系
刘胜蕊, 史晓峰, 王兵, 王勇强     
300192 天津，天津市第一中心医院重症医学科 天津医科大学一中心临床学院
收稿日期：2015-08-16
基金项目：国家临床重点专科建设项目(2011873)
通信作者：王勇强，Email：yongqiangwang1962@sina.com
摘要：目的 通过动物脓毒症模型探讨可溶性髓样细胞触发受体(sTREM-1)与Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路的关系。 方法 采用盲肠结扎穿孔(CLP)法制作大鼠脓毒症模型，大鼠随机(随机数字法)分为正常对照组(n=6)、假手术组(n=24)、 CLP 组(n=48)、 JAK 2 抑制剂 (AG 490) 组(n=48)和 STAT3 抑制剂 (雷帕霉素,RPM) 组(n=48)。 留取外周血行流式细胞仪分析CD4+CD25+Treg 细胞/CD4+T细胞比值。采用逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)测定肝组织sTREM-1 mRNA表达水平。 结果 CLP后6 h肝sTREM-1 mRNA表达即高于对照组和假手术组，且随时间变化逐渐升高。AG490组肝组织sTREM-1 mRNA的表达在术后6 h、24 h(1.572±0.051，2.063±0.025)较同时间点CLP组(1.592±0.036，2.082±0.021)差异无统计学意义(P>0.05)，而在48 h和72hAG490组肝组织sTREM-1 mRNA的表达(2.522±0.083，3.153±0.021)低于同时间点CLP组(2.592±0.055，3.204±0.013)(P < 0.05)。术后6hRPM组肝组织sTREM-1 mRNA的表达(1.581±0.017)较CLP组差异无统计学意义(P>0.05)，而在术后24、48、72hRPM组肝组织sTREM-1 mRNA的表达(1.486±0.019，1.263±0.011，1.115±0.022)显著低于同时间点CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达(P < 0.05)。 结论 sTREM-1因子与JAK/STAT通路有关，阻断JAK/STAT通路能够抑制sTREM-1 mRNA的表达，减缓脓毒症炎症反应的进展。
关键词： 脓毒症     可溶性髓样细胞触发受体     Janus激酶-信号转导和转录激活因子     JAK 2 抑制剂     雷帕霉素     盲肠结扎穿孔    
The correlation between the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 and the janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway in rats with abdominal sepsis
Liu Shengrui, Shi Xiaofeng, Wang Bing,Wang Yongqiang     
Intensive Care Unit of Tianjin First Center Hospital, Clinical College of the First Center of Tianjin Medical University, Tianjin 300192,China
Foundation Item: National Clinical Key Specialty Project Foundation of China Ministry of Health (2011873)
Corresponding author: Wang Yongqiang, Email: yongqiangwang1962@sina.com
Abstract: Objective To investigate the correlation between the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1) and the janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway in rats with abdominal sepsis. Methods Usingasepsis model produced by cecal ligation and puncture (CLP), Wistar rats were randomly(random number) divided into normal control group (n=6), sham-operated group (n=24,)CLP group (n=48) , AG490 (JAK2 inhibitor) treatment group (n=48) and rapamycin (RPM , STAT3 inhibitor) treatment group (n=48).At different intervals, the rats in each group were sacrificed, then the peripheral blood cells were harvested to detect the percent of CD4+CD25+Treg cells in CD4+ cells by flow cytometry. Meanwhile, mRNA of sTREM-1 from the tissue samples of the liver was also measured by real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Results Compared with the normal control group and the sham-operated group, expression of sTREM-1 in the CLP group was significantly higher, and it showedagradually increased tendency over time. At 6 and 24 hours, there were no significant differences in the expressions of sTREM-1 between the AG490 group(1.572±0.051，2.063±0.025，respectively)and the CLP group (1.592±0.036，2.082±0.021, respectively). But the expression of sTREM-1in the AG490 group (2.522±0.083，3.153±0.021, respectively)was lower than those in the CLP group (2.592±0.055，3.204±0.013, respectively)during 48 and 72 hours. In addition, there was no significant difference in the expression of sTREM-1 between the RPM group (1.581±0.017) and the CLP group (1.592±0.036) at 6 hours. And the expression of sTREM-1in the RPM group (1.486±0.019，1.263±0.011，1.115±0.022, respectively)was significantly lower than those in the CLP group (2.082±0.021，2.592±0.055，3.204±0.013，respectively)during 24 to 72 hours. Conclusions These data proved that blocking JAK/STAT pathway could inhibit the expression of sTREM-1 and decelarate the progress of inflammatory reaction in rats with abdominal sepsis.
Key words: Sepsis     Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1     JAK/STAT     AG490     Rapamycin     Cecal ligation and puncture    

脓毒症是由感染引起的一系列“瀑布样”级联放大炎症反应，使机体从正常免疫发展到过度炎症反应或炎症失控所致，已成为危重病患者的主要死亡原因之一。因此寻找可靠的早期脓毒症诊断及判断预后的生物学指标，并明确其在脓毒症发生发展中的作用机制十分必要。JAK/STAT途径是近些年发现的在细胞因子信号转导中起重要作用的信号通路。它能调控干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)等多种细胞因子基因的转录，因而与脓毒症关系密切。髓样细胞触发受体(TREMs)是新近发现的一种兴奋型受体，sTREM-1是由于蛋白水解作用从膜表面的TREM-1上脱落的可溶性形式，能触发及扩大细菌感染后细胞因子的级联反应，进一步影响脓毒症的病理过程，但其在脓毒症的作用机制少有报道。本实验通过复制腹腔感染性脓毒症模型大鼠，给予JAK/STAT通路阻滞剂干预，观察不同时间点大鼠一般情况和腹腔脏器变化，通过PCR技术检测肝组织sTREM-1的表达情况，从而探讨sTREM-1与JAK/STAT在脓毒症发病过程中的相互关系。

1 材料与方法 1.1 动物模型制作和分组

174只雄性清洁级Wistar大鼠，由中国医学科学院生物工程研究所提供，体质量(304±11)g。于卫生部危重病急救医学重点实验室饲养一周后，随机(随机数字法)分为5组，各组各时间点存活动物全部处死。盲肠结扎穿孔[1](cecal ligation and puncture，CLP)复制腹腔脓毒症模型，即以2%戊巴比妥钠(Merck Millipor公司，德国)腹腔注射麻醉后沿腹正中线作一个1.5 cm长的切口，在盲肠根部结扎盲肠。用18号针在盲肠上穿通3 次形成盲肠漏，并留置一宽2 mm橡皮引流条贯通盲肠，以防针孔闭合。然后，将盲肠还纳腹腔，逐层缝合腹壁切口。术毕，立即皮下注射林格液(大冢制药有限公司，日本)50 mL/kg抗休克。

分组情况：正常对照组(n=6)麻醉后取内眦静脉血0.3 mL后处死动物；假手术组(n=24)，动物于开关腹腔手术后分别于6、24、48、72 h取内眦静脉血0.3 mL后处死动物；CLP组(CLP组，n=48)；CLP后分别于6、24、48、72 h取内眦静脉血0.3 mL后处死动物；JAK2抑制剂AG490干预组(AG490组，n=48)；STAT抑制剂雷帕霉素(RPM)干预组(RPM组，n=48)。后2组分别于CLP前皮下注射AG490(Merck Millipor公司，德国) 8 mg/kg、RPM(Merck Millipor公司，德国) 0.4 mg/kg，并于CLP后6、24、48、72 h取内眦静脉血0.3 mL后处死动物。各组动物观察至不同时点处死，分别留取肝组织标本备用。

1.2 指标检测及方法

流式细胞仪(Becton Dickinson，美国)定量检测外周血 CD4+CD25+Treg 细胞比例：取0.3 mL肝素抗凝全血，密度梯度离心法分离获得人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC),加入Percp标记的鼠抗人CD4抗体(Becton Dickinson公司，美国)5 μL,PE标记的鼠抗人CD25抗体(Becton Dickinson公司，美国)5 μL，设置同型对照抗体,暗处4 ℃孵育30 min，PBS 漂洗后加入1 mL 穿膜固定液60 min后，再加入 APC 标记的鼠抗人Foxp3 抗体(Santa Cruz Biotechnology公司，美国)4 μL ,暗处4 ℃孵育60 min，PBS漂洗后在流式细胞仪上检测CD4+、CD25+、Foxp3+细胞即CD4+CD25+Treg细胞在 CD4+T 细胞中的百分比。

实时定量逆转录聚合酶链反应检测肝组织中sTREM-1 mRNA的表达：称取适量肝组织,用超纯RNA提取试剂盒(CWbio.Co.Ltd，Cat#CW0581)提取组织样本中总RNA。采用RT-PCR技术对转录产物进行扩增,以三磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)作为内参对照。大鼠sTREM-1序列(扩增片段为137 bp):5’-TATGCCAACAGCCAGAAGG-3’(上游);5’-GTCACTTGAAGGTCAGTCAT-3’ (下游);GAPDH 序列(扩增片段为138 bp):5’-TGGAGTC TACTGGCGTCTT-3’(上 游) ; 5’-TGTCATATTT CTCGTGGTTCA-3’(下游)。扩增产物经1 % 琼脂糖凝胶电泳后照相,用ABI 7500型荧光定量PCR仪，采用2-△△CT法进行数据的相对定量分析。

1.3 统计学方法

用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，多组样本均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 大鼠一般情况观察

CLP前，大鼠进食水正常，活泼好动，皮毛光滑；CLP后，大鼠食欲差，精神萎靡，活动减少，毛发树立、干燥、颜色差。腹部解剖可见回肠组织肿胀，充血，随时间延长呈进行性加重，腹腔渗液增多伴恶臭，肝、脾、回肠组织黏连、充血肿胀等炎性改变显著。大鼠生存率曲线见图 1。

图 1 脓毒症模型大鼠生存率曲线 Fig 1 Survival rate curve of sepsis model in rats
图选项
2.2 流式细胞检测结果

CLP组外周血CD4+CD25+Treg细胞占CD4+T细胞的百分比随时间变化逐渐升高(组内不同时间点比较,P < 0.05)，且CLP组外周血CD4+CD25+Treg细胞百分比显著高于对照组和假手术组(P < 0.05)；术后6hAG490组外周血CD4+CD25+Treg细胞百分比与CLP组变化差异无统计学意义(P>0.05)，术后24、48、72hAG490组外周血CD4+CD25+Treg细胞百分比较同一时间点CLP组降低(P < 0.05)；RPM组外周血CD4+CD25+Treg细胞百分比较同时间点CLP组降低(P < 0.05)。见表 1，图 2。

表 1 各组不同时间点CD4+CD25+Treg细胞占CD4+T细胞的百分比 (%，x±s)Table 1 Percentage of CD4+CD25+ T regulatory cell in CD4+ T cells in each group at different intervals (%，x±s)
组别 6 h 24 h 48 h 72 h
假手术组 2.55±0.62 2.45±0.59 2.57±0.63 2.38±0.47
CLP组 6.33±0.45 ab 7.23±0.41 ab 10.53±0.47 ab 12.32±0.39 ab
AG490组 6.37±0.27 6.35±0.76 c 5.53±0.24 c 7.38±0.25 c
RPM组 4.87±0.26 d 5.23±0.29 d 6.07±0.23 d 6.12±0.23 d
F值 16.2 15.3 85.7 135.5
P值 0.001 0.001 0.001 0.001
注：对照组为(2.55±0.31)%；与对照组比较， a P<0.05；与假手术组比较， b P<0.05；与CLP组比较， c P<0.05， d P<0.05
表选项
图 2 流式细胞检测不同时间点各组血中CD4+CD25+Foxp3+T细胞占CD4+T细胞比例 Fig 2 Percentage of CD4+CD25+ Foxp3+T regulatory cell in CD4+Tcells among each group at different intervals by flow cytometry
图选项
2.3 肝组织sTREM-1 mRNA表达的改变

CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达显著高于对照组和假手术组(组间两两比较，P < 0.05)，且CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达随时间逐渐升高(各时间点组内比较，均P < 0.05)。

AG490组肝组织sTREM-1 mRNA的表达在术后6 h、24 h较同时间点CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达差异无统计学意义(P>0.05)，而在48 h和72hAG490组肝组织sTREM-1 mRNA的表达低于同时间点CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达(P < 0.05)。

术后6hRPM组肝组织sTREM-1 mRNA的表达较CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达差异无统计学意义(P>0.05)，而术后24、48、72hRPM组肝组织sTREM-1 mRNA的表达显著低于同时间点CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达(P < 0.05)。见表 2。

表 2 sTREM-1 mRNA相对定量结果(x±s)Table 2 The relatively quantitative results of sTREM-1 mRNA
组别 6 h 24 h 48 h 72 h
假手术组 1.089±0.067 1.091±0.017 1.075±0.016 1.078±1.011
CLP组 1.592±0.036 ab 2.082±0.021 ab 2.592±0.055 ab 3.204±0.013 ab
AG490组 1.572±0.051 2.063±0.025 2.522±0.083 c 3.153±0.021 c
RPM组 1.581±0.017 1.486±0.019 d 1.263±0.011 d 1.115±0.022 d
F值 54.5 245.1 326.8 880.5
P值 0.001 0.001 0.001 0.001
注:对照组为1.073±0.036；与对照组比较， a P<0.05；与假手术组比较， b P<0.05；与CLP组比较， c P<0.05， d P<0.05
表选项
3 讨论

Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)途径是近些年发现的在细胞因子信号转导中起重要作用的信号通路。JAK家族由4个成员组成：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2[2]，其中JAK3分布较局限，主要存在于造血细胞中，而JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2分布则较广泛，且参与干扰素7(IFN-7)、 白细胞介素(IL) 和生长激素等多种细胞因子和激素的信号转导过程[3]。STAT是JAK底物。据统计，STAT家族成员有7个：STAT1、2、3、4、5a、5b和6[4]。STAT家族功能复杂，参与细胞应激、生长和增殖等多种生物学效应,其中STAT1、STAT3与脓毒症关系密切[5]。

CD4+CD25+Foxp3+调节性T(Treg)细胞是一种功能强大的抑制性免疫调节细胞，参与脓毒症中的抗炎反应，CD4+CD25+Treg 细胞表达的上调可以介导机体处于抗炎为主的免疫抑制状态[6]，从而影响炎症反应的结局。流式细胞检测结果显示，CLP组外周血CD4+CD25+Treg细胞占CD4+T细胞的百分比随时间变化逐渐升高，且显著高于对照组和假手术组。术后24、48、72hAG490组外周血CD4+CD25+Treg细胞百分比较同一时间点CLP组均降低，而各时间点RPM组外周血CD4+CD25+Treg细胞百分比均较同时间点CLP组降低。CD4+CD25+Treg细胞通过分泌IL-10等抑制性炎症因子发挥作用，而IL-10能活化STAT[7]，阻断JAK/STAT通路后，IL-10作用受限，机体炎症反应失衡，加剧脓毒症进展，预后不良。万健等[8]、邵敏等[9]和陈坤等[10]研究也发现，CD4+CD25+Treg细胞比例增加与脓毒症严重程度成正比，可以用于预测脓毒症患者的预后。

髓样细胞触发受体(TREMs)是新近发现的通过具有免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)接头蛋白(DAP12)传递信号的一种兴奋型受体，Bouchon等[11]于2001年首次报道TREM-1作为急性炎症反应中的关键介质，触发并扩大了炎症反应，参与了脓毒症的发生。sTREM-1是由于蛋白水解作用从膜表面的TREM-1上脱落的缺乏跨膜域及胞内域的可溶性形式，其选择性表达于血液中性粒细胞和单核巨噬细胞表面[12]，能触发及扩大细菌感染后细胞因子的级联反应，进一步影响脓毒症的病理过程。Meta分析发现，sTREM-1对脓毒症早期诊断有一定意义[13]，但其最佳截断值有待进一步研究。另有研究发现，LPS能引起单核细胞和中性粒细胞TREM-1的表达明显增加[14]。越来越多的证据表明，sTREM-1是急性炎症反应中的关键介质，为脓毒症和多器官功能障碍患者病情变化及预后提供早期预警[15, 16, 17]。

本实验通过复制腹腔感染性脓毒症模型大鼠，给予JAK/STAT通路阻滞剂干预，观察不同时间点大鼠一般情况和腹腔脏器变化，通过PCR技术检测肝组织sTREM-1的表达情况，从而探讨sTREM-1与JAK/STAT通路在脓毒症发病过程中的相互关系。结果显示，CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达明显高于对照组和假手术组，且CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达随时间逐渐升高，表明脓毒症早期sTREM-1水平即开始升高，且随着病情加重其水平迅速上升。本研究同时也观察到，术后6 h、24hAG490组肝组织sTREM-1 mRNA的表达较同时间点CLP组差异无统计学意义，而在48 h和72hAG490组肝组织sTREM-1 mRNA的表达低于同时间点CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达。术后6hRPM组肝组织sTREM-1 mRNA的表达较CLP组差异无统计学意义，而术后24、48、72hRPM组肝组织sTREM-1 mRNA的表达显著低于同时间点CLP组肝组织sTREM-1 mRNA的表达。提示sTREM-1因子与JAK/STAT通路有关，阻断JAK/STAT通路能够降低sTREM-1 mRNA的表达，减缓脓毒症炎症反应的进展。同时，笔者也观察到sTREM-1因子表达趋势与CD4+CD25+Treg细胞趋势相似，猜测sTREM-1可能不仅参与了促炎反应，也直接或间接参与了抑炎反应，从而导致了脓毒症的发生和发展。

综上所述，sTREM-1触发并扩大了炎症反应，参与了脓毒症的发生，本实验研究结果表明，阻断JAK/STAT通路能够降低sTREM-1 mRNA的表达，减轻炎症反应。Wang等[18]研究显示，通过阻断TREM-1信号转导，可减少IL-1、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和γ-干扰素(IFN-γ)等炎症因子的释放。这些都提示阻断sTREM-1通路有望成为脓毒症治疗的新手段。对sTREM-1因子作用机制的研究尚处于初级阶段，仍需进一步深入研究。

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