2016, Vol. 25
在当今社会，创伤依旧是引起各种并发症乃至死亡的主要原因。在那些可以预防的死亡中，创伤性凝血病引发的难治性出血是最常见的原因。一项多中心的观察研究显示在严重创伤患者中出血性休克引起的死亡占所有死亡的42%，而其中伤后24 h内死亡患者比例为61%[1]。急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy,ATC)是一种促凝系统、抗凝系统和纤维蛋白溶解系统失衡的疾病[2]。创伤凝血病在严重创伤患者中非常普遍，往往进展为合并低体温和酸中毒的“死亡三联征”，具有很高的病死率。创伤患者尤其是骨折患者发生深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)的危险性显著增加，若未能得到及时治疗脱落的栓子可能引起肺栓塞从而导致死亡。严重创伤患者伤后容易出现高凝状态[3, 4]，而这似乎与创伤凝血病患者凝血能力下降相矛盾。本文主要研究严重创伤患者下肢DVT形成的危险因素，并探索ATC发生与下肢DVT形成之间的关系。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2014年1月至2014年12月上海交通大学附属第六人民医院急诊重症监护室(EICU)收住的创伤患者进行回顾性研究。入选标准：(1)损伤严重度评分(ISS)≥9；(2)18≤年龄≤90岁；(3)伤后24 h内入院；(4)入院期间行下肢血管彩超检查。排除标准：(1)妊娠期妇女；(2)患有陈旧性血栓、血友病等凝血功能异常；(3)长期服用抗凝或抗血小板药物；(4)恶性肿瘤、免疫功能缺陷等。
1.2 观察指标凝血功能测定：抽取创伤患者外周静脉血5 mL采用CA-7000自动血凝仪(Dade Behring公司，德国)化验凝血全套:部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比率(INR)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、D-二聚体、纤维蛋白(原)降解产物。
下肢深静脉血栓测定：为了解深静脉血栓形成情况，患者均于手术前由同一位经验丰富的血管超声科医生行下肢血管彩色超声检查。采用ACU-SON Sequoia 512彩色多普勒超声诊断仪(西门子公司，德国)根据创伤部位选择体位，充分暴露下肢，依次检查股静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及小腿肌肉间静脉。下肢深静脉血栓的诊断标准[5]：血栓阻塞部位以下管腔增大，腔内见强弱不等的实性回声，探头加压管腔未被压瘪或部分压瘪；完全闭塞时脉冲和彩色多普勒显示无血流信号，部分闭塞时可见血流充盈缺损，周边出现缝隙样血流信号。可完全压缩且腔内无阴影形成的血管定义为正常的血管；扩张的、不完全压缩的或管腔内阴影形成的血管定义为血栓形成。
1.3 数据收集与分组从创伤数据库中收集创伤患者信息：年龄、性别、体质量指数(BMI)、ISS、创伤机制、损伤部位、入院时INR、深静脉血栓发生情况。目前国际上对ATC的定义没有统一标准[2, 6, 7, 8]，Cohen等[9]单独使用INR标准，Tauber 等[10]则采用APTT和PT，也有研究联合使用INR、APTT、PT和血小板数量。参考文献[8, 11]，笔者选取伤后24 h内创伤患者外周静脉血INR≥1.3为ATC诊断标准,根据是否INR≥1.3，分为凝血病组和非凝血病组(对照组)，比较两组间性别、BMI、ISS、损伤部位、下肢DVT发生率等指标，使用多因素Logistic回归分析DVT形成的危险因素，并探索ATC与DVT之间的联系。
1.4 统计学方法用SPSS 19.0(IBM)软件包进行统计学处理，对服从正态分布的计量资料采用t检验分析，用均数±标准差(x±s)表示，服从偏态分布的计量资料采用秩和检验分析，用中位数和四分位数表示，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验分析，结果用百分数(%)表示，多因素分析采用Logistic回归模型分析，结果用OR及95%可信区间(CI)。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料入选患者基本情况(表 1)：入选患者年龄(46.48±14.96)岁，青年比例30%，中年比例58.5%，老年比例11.5%，其中男性比例70%。BMI(22.91±2.36)kg/m2，其中体质量正常占最大比例80%，创伤严重度评分ISS中位数17分，其中次危重(9~16分)占36.5%，危重(16~25分)占48.5%，极危重(>25分)占15%。根据创伤机制分类，车祸伤、坠落伤、重物砸伤、摔伤、挤压伤比例分别为55.5%、29.0%、8.5%、3.5%、3.5%，以车祸伤患者为主。根据损伤部位分类，颅脑损伤、脊髓损伤、骨盆骨折、下肢长骨骨折、其他创伤各占比例为16.0%、10.0%、30.0%、25.0%、19.0%。
| 指标 | 例数 | 比例(%) |
| 性别 | ||
| 男性 | 140 | 70.0 |
| 女性 | 60 | 30.0 |
| 年龄(岁) | ||
| 青年(18~39) | 60 | 30.0 |
| 中年(40~64) | 117 | 58.5 |
| 老年(65~90) | 23 | 11.5 |
| BMI(kg/m2) | ||
| 过轻(BMI＜18.5) | 2 | 1.0 |
| 正常(18.5≤BMI＜25) | 160 | 80.0 |
| 过重(25≤BMI＜28) | 34 | 17.0 |
| 肥胖(28≤BMI) | 4 | 2.0 |
| ISS(分) | ||
| 9~16 | 73 | 36.5 |
| 16~25 | 97 | 48.5 |
| 25~ | 30 | 15.0 |
| 创伤机制 | ||
| 车祸伤 | 111 | 55.5 |
| 坠落伤 | 58 | 29.0 |
| 重物砸伤 | 17 | 8.5 |
| 摔伤 | 7 | 3.5 |
| 挤压伤 | 7 | 3.5 |
| 损伤部位 | ||
| 颅脑损伤 | 32 | 16.0 |
| 脊髓损伤 | 20 | 10.0 |
| 骨盆骨折 | 60 | 30.0 |
| 下肢长骨骨折 | 50 | 25.0 |
| 其他 | 38 | 19.0 |
| 注：BMI为体质量指数；ISS为损伤严重度评分 | ||
入选的200例创伤患者中，ATC发生60例(30%)，DVT发生87例(43.5%)。比较凝血病组与非凝血病组之间创伤数据，凝血病组下肢DVT发生率明显高于非凝血病组(71.7% vs. 31.4%,OR=5.519,95%CI：2.837~10.734,P<0.01)。而两组资料在年龄、性别、BMI、ISS和损伤部位上差异无统计学意义(表 2)。
| 指标 | 非凝血病组 (n=140) | 凝血病组 (n=60) | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 46.31±14.9 | 46.87±15.2 | 0.810 |
| 男性(例，%) | 102 (72.9) | 38 (63.3) | 0.178 |
| BMI(kg/m2，x±s) | 22.9±2.3 | 22.7±2.4 | 0.390 |
| ISS[M(P25，P75)]a | 17(13, 23.5) | 17(13, 25) | 0.378 |
| 损伤部位(例，%) | 0.484 | ||
| 颅脑损伤 | 20 (14.3) | 12 (20.0) | |
| 脊髓损伤 | 14 (10.0) | 6 (10.0) | |
| 骨盆骨折 | 41 (29.3) | 19 (31.7) | |
| 下肢长骨骨折 | 34 (24.3) | 16 (26.7) | |
| 其他创伤 | 31 (22.1) | 7 (11.7) | |
| DVT(例，%) | 44(31.4) | 43(71.7) | <0.01 |
| 注：a 采用Mann-Whitney U 秩和检验;BMI为体质量指数；ISS为损伤严重度评分；DVT为深静脉血栓 | |||
将创伤患者ATC、年龄、性别、BMI、ISS和损伤部位等指标引入多因素Logistic回归分析，提示ATC是创伤患者下肢DVT形成的独立危险因素，创伤凝血病组患者DVT发生率显著高于非创伤凝血病组(OR=5.738,95%CI：2.804~11.742,P<0.01)。
将创伤患者根据损伤严重程度分组，分为次危重组(9≤ISS<16)、危重组(16≤ISS≤25)和极危重组(ISS>25)。在次危重组(OR=9.80,95%CI：2.09~45.90,P=0.004)和危重组(OR=4.88,95%CI：1.73~13.76,P=0.003)中伴有ATC的创伤患者下肢DVT的发病率显著增加，在次危重组创伤患者中差异更加显著。而在极危重组(ISS>25)中，凝血病组下肢DVT发生率高于非凝血病组，但差异无统计学意义(OR=6.86,95%CI：0.77~60.99,P=0.084),见图 1。
 |
| 图 1 不同ISS评分层凝血病组与非凝血病组下肢深静脉血栓发生率的比值比(OR) Fig 1 Odds Ratio (OR) associated with ATC for the incidence of DVT stratified by ISS |
创伤患者中损伤部位与深静脉血栓形成密切相关[12]，根据损伤部位不同，创伤患者分为头颅损伤为主、脊髓损伤为主、骨盆骨折为主、下肢长骨骨折为主和其他创伤。以其他损伤作为对照组，脊髓损伤和下肢长骨骨折为主的创伤患者DVT发生率较高(图 2)。控制混杂因素如ATC、年龄、性别、BMI、ISS，采用多因素Logistic回归分析，脊髓损伤(OR=4.96,95%CI：1.17~20.95,P=0.029)和下肢长骨骨折(OR=4.80,95%CI:1.70~13.57,P=0.003)的患者下肢DVT发生率显著增加(表 3、图 3)。
 |
| 图 2 不同损伤部位深静脉血栓形成分布图 Fig 2 The distribution of deep vein thrombosis regarding different injury sites |
| 损伤部位 | 非血栓组 (n=113) | 血栓组 (n=87) | P值 | OR值 | 95%CI |
| 颅脑损伤 | 17(15.0) | 15(17.2) | 0.108 | 2.70 | [0.81, 9.07] |
| 脊髓损伤 | 9(8.0) | 11(12.6) | 0.029a | 4.96 | [1.17, 20.95] |
| 骨盆骨折 | 39(34.5) | 21(24.1) | 0.417 | 1.53 | [0.55, 4.30] |
| 下肢长骨骨折 | 20(17.7) | 30(34.5) | 0.003a | 4.80 | [1.70, 13.57] |
| 其他创伤b | 28(24.8) | 10(11.5) | Reference | ||
| 注: a P<0.05, b对照组 | |||||
 |
| 图 3 不同损伤部位与对照组下肢深静脉血栓(DVT)发生率的比值比(OR) Fig 3 Odds ratio (OR) associated with injury sites for the incidence of deep vein thrombosis |
目前对于ATC的研究多集中在诊断[6, 10]、发病机制[2, 8, 13]、输血补液[14]及对创伤患者的预后影响，如多器官功能衰竭(MOF)和病死率[6, 15]。很少有研究严重创伤患者中ATC的发生与DVT形成之间的关系。
目前对于ATC的研究多集中在诊断[6, 10]、发病机制[2, 8, 13]、输血补液[14]及对创伤患者的预后影响，如多器官功能衰竭(MOF)和病死率[6, 15]。很少有研究严重创伤患者中ATC的发生与DVT形成之间的关系。
本研究回顾性研究涉及200例严重创伤患者，ATC发生60例(30%)，下肢DVT发生87例(43.5%)，提示严重创伤患者是ATC和DVT的高发人群[14, 16]。而Hendrickson等[15]发现即使在儿童创伤患者中ATC发生依旧很常见。对于严重创伤患者高发的ATC和DVT，研究其发生机制，探讨其影响因素，寻找合适的预防或治疗方法是改善患者预后的重要手段。
不同损伤部位创伤患者深静脉血栓发生率不同。在严重创伤患者中，颅脑损伤、脊髓损伤、骨盆骨折、下肢长骨骨折是下肢DVT形成的高危因素[17]。Knudson等[18]认为年龄>40岁、下肢长骨骨折、机械通气、颅脑损伤、血管损伤和手术治疗是DVT形成的独立危险因素。单纯颅脑损伤患者DVT发生率较低，只有合并其他损伤的中度颅脑损伤患者的1/3[16]。Green等[19]发现合并脊髓损伤的老年肥胖患者更容易出现DVT，需要及时接受抗凝药物治疗。Britt等[20]研究显示下肢长骨骨折和骨盆骨折能增加DVT发生风险。Yi等[21]发现踝骨骨折患者深静脉血栓发生风险低，专业抗血栓治疗是非必要。而笔者通过比较不同部位损伤患者DVT发生情况发现伴有脊髓损伤和下肢长骨骨折的创伤患者DVT的发生率显著高于其他损伤，而颅脑损伤和骨盆骨折患者DVT发生率增加不明显。
当然，不只是损伤部位会影响创伤患者下肢DVT的形成。在创伤患者中下肢DVT发生率较高，尤其是严重创伤患者[16]，这说明损伤严重程度也有DVT形成有关。有学者发现肥胖(BMI≥30 kg/m2)人群比正常体质量人群伤后更容易出现高凝状态，DVT发生率明显高于正常体质量人群[22]。老年人群因为其特殊的生理功能减退，运动锻炼减少，骨骼肌泵作用减少更容易出现高凝状态。甚至有人发现年龄>40岁的创伤患者DVT的发生率就已经明显增高[18]。还有研究显示骨折、手术、肿瘤、妊娠都能引起DVT发生率的显著增加[23]。本文通过多因素Logistic回归模型综合分析并控制创伤患者下肢DVT发生的危险因素，结果发现伴有ATC的创伤患者发生下肢DVT的可能性显著增加，尤其是在次危重患者中(9≤ISS＜16)。
危重创伤患者中ATC高发是因为创伤后病理生理功能紊乱造成血液中凝血因子，抗凝因子、血小板及纤溶系统的动态平衡遭受破坏。对伴有ATC的危重创伤患者，临床上一般采用及时有效地止血、液体复苏、促凝血等治疗。Nathens等[24]在研究多发伤患者的血栓预防时，发现危重创伤患者伤后早期是否接受血栓预防治疗与静脉血栓的形成密切相关，伤后一周内未进行血栓预防的患者发生静脉血栓的风险增加3倍。同时伴有ATC的创伤患者早期促凝血治疗如氨甲环酸、血小板、冷沉淀、纤维蛋白原及凝血酶原复合物的大量使用，可能同时激活促凝血和抗凝血途径，随着时间进程，凝血平衡发生从低凝状态为主到高凝状态为主的转变[25]。不同的血栓预防措施及抗凝血与促凝血治疗可能是引起伴有ATC的严重创伤患者DVT发生率增加的重要原因。由于本研究是回顾性研究，患者创伤早期的治疗数据缺失，研究仅能发现创伤患者早期ATC与DVT形成密切相关，尚不能有效地解释其内在机制。为进一步证实创伤患者中ATC与DVT发生的内在联系及生理机制，从而根据患者损伤严重程度和ATC发生情况指导DVT预防性治疗，需要更深入的大样本多中心的前瞻性队列研究。
当然本研究仍然存在一定局限性，比如采用下肢血管彩超检测DVT的形成，其特异度较好、敏感度较差，这意味着细小的血栓可能未能发现，DVT的发生率可能被低估[26]。血栓弹力图作为理想的测定血液凝固功能的手段，在检测ATC和DVT形成上特异度高、敏感度强[27]。同时由于回顾性收集资料的限制，笔者不能确定严重创伤患者DVT形成前的治疗过程中是否使用抗凝药物[28]、抗血小板药物[29]。为明确ATC与下肢DVT形成之间的关系，探索合适的抗血栓治疗时机，需要更进一步的前瞻性研究。
综上所述，伤后24 h内收住EICU的严重创伤患者，ATC的发病率较高。伴有ATC的创伤患者下肢DVT的发病率显著增加，尤其在次危重组(9≤ISS＜16)患者中更为明显。同时脊髓损伤和下肢长骨骨折是下肢DVT形成的独立危险因素。
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