幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童时期最常见的风湿性疾病，全球的发病率约在(1.9~22.6)/100 000^[1]；也是小儿致残的重要原因，致残率约为11%~43%^[2]。该病病因尚未完全明确，目前认为与免疫、遗传和外源性因素(如外伤、环境、感染等)有关^[3]。JIA的传统治疗药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素和改变病情抗风湿药。但是，仍有相当一部分患儿对传统药物疗效不佳，病情处于持续活动状态，导致患儿生活质量低下，甚至残疾^[4]。近年来，虽然细胞因子靶向治疗药物-肿瘤坏死因子拮抗剂(anti-TNF)在成人类风湿性关节炎取得肯定疗效，但国内该药在JIA患儿的应用至今没有适应证。依那西普(etanercept，商品名：益赛普)和英夫利昔单抗(infliximab，商品名：类克)是目前国内最常用于JIA的anti-TNF药物，但关于两者的疗效和安全性报道不一。为此，本论文将通过回顾性分析50例应用anti-TNF治疗JIA患儿的临床资料，探讨并比较2种不同anti-TNF的疗效及安全性，旨在为该药的临床应用提供理论依据。

通过开放、观察性、队列研究分析2012年11月至2015年5月在浙江大学医学院附属儿童医院应用生物制剂治疗的50例JIA患儿。其中，男29例，女21例，男:女=1.38: 1；入组年龄2~16岁，(9.47±3.20)岁；病程6~96个月，(19.40±17.63)个月。所有患儿均符合2001年国际风湿病学联盟(ILAR)的JIA诊断标准。入选标准：所有患儿在接受anti-TNF治疗前均接受了NSAIDs和DMARDs治疗至少3个月，全身型JIA病初均加糖皮质激素治疗，病情未能控制或反复发作或药物不能耐受，或部分拒绝接受糖皮质激素治疗但关节症状较重者。除外标准：(1)曾使用过生物制剂治疗；(2)2周内有感染或正在感染者；(3)有结核接触史或结核潜伏感染；(4)有肿瘤家族史。入选病例中，JIA亚型包括全身型幼年特发性关节炎患儿12例，多关节型12例(类风湿因子阳性3例，阴性9例)，少关节型8例，附着点炎相关型18例。本研究通过了医院伦理委员会批准，并获得监护人知情同意。

JIA患儿在原有治疗基础上加用anti-TNF，anti-TNF包括2种：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体Fc融合蛋白(rnTNFR:Fc,Eternacept,商品名：益赛普，12.5 mg/支，上海中信国建药业有限公司生产)和肿瘤坏死因子单克隆抗体即英夫利昔单抗(商品名：类克，每盒100 mg/1瓶，瑞士Cilag AG生产)，医生将根据患儿体质量及家庭经济状况，任意选择其中一种anti-TNF治疗，并分为2组：益赛普组(n=35)，应用益赛普，剂量为每次0.4 mg/kg,皮下注射，2次/周，最大剂量≤50 mg/周，治疗3月后根据病情减量或延长用药时间间隔；英夫利昔组(n=15)，应用英夫利昔单抗，剂量为每次3~6 mg/kg，静脉滴注，分别于0、2、6周，以后每隔8周注射1次，共用药6次。所有入组患者均联合服用甲氨蝶呤每周7.5~10 mg/m²口服。同时补充叶酸减少胃肠道反应和口腔溃疡等不良反应。分别在用药前及用药后2周、4周、12周，此后每隔3个月进行随访，随访内容包括疾病活动度评估、药物的调整及安全性评估。

两组分别于治疗前(0周)及治疗后2周、4周、12周及24周评估病情活动度及疗效。评价指标：采用美国风湿病学的儿科ACR Pedi 30/50/70标准评价疗效。ACR儿科评价系统包括5个核心的纲要：①医生对患者疾病总体状况的评分；②家长/患儿的对目前疾病总体状况的自我评价；③活动性关节炎的关节个数；④活动受限的关节个数；⑤功能性能力评价；⑥反应炎症的实验室指标：红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)。6项核心指标中至少3项有≥30%的改善，并且不超过1项有＞30%的恶化则达到ACR Pedi 30改善；如上述标准50%和70%改善分别称为达到ACR Pedi 50和ACR Pedi 70改善。安全性评估包括注射部位反应、皮疹、注射时生命体征、胃肠道反应、肝肾功能，病程中感染及肿瘤的发生等。

应用SPSS 15.0统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，年龄、病程等非正态分布数据用中位数和范围表示,组间比较采用重复测量方差分析。ACR Pedi30/50/70和不良反应发生率采用Fisher精确检验。撤药率比较采用K-M法生存分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

共53例患儿接受anti-TNF治疗。其中，益赛普组38例，失访3例，随访的35例患儿中男20例，女15例，男：女=1.33: 1；英夫利昔组15例，其中男9例，女6例，男:女=1.5: 1；益赛普组和英夫利昔组患儿入组年龄分别为(9.07±3.26)岁和(10.40±2.85)岁；病程分别为17.77(6~53)个月和23.20(6~96)个月；两组患儿JIA亚型分别为全身型:多关节型:少关节型:附着点炎型例数=7: 10: 5: 13和5: 2: 3: 5。两组在性别、年龄、病程和亚型分布比较，差异无统计学意义(表 1)。

随访的50例患儿中，益赛普组35例，治疗12周时，1例因经济困难停用，2例因无效改用英夫利昔单抗，没有因不良反应停用。英夫利昔组15例，治疗12周时，1例因经济困难及疗效欠佳停用，1例因过敏反应停用；2例因治疗7次(38周)后症状复发改为益赛普治疗。两组撤药率比较差异无统计学意义。

治疗2周后ACR Pedi30/50/70分别为益赛普组65.7/22.9/5.7和英夫利昔单抗组93.3/53.3/26.7,4周分别为88.6/65.7/20.0和100.0/73.3/40.0,12周分别为100/84.8/63.6和92.9/85.7/71.4,24周分别为96.8/81.3/78.1和80.0/80.0/80.0。与益赛普组比较，英夫利昔单抗组治疗2周后ACR Pedi30/50评分明显增高，差异有统计学意义(均P=0.039)，其余ACR Pedi30/50/70评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗2周、4周、12周、24周总ACR 70改善分别达到12.0%、26.0%、66.0%和78.6%(表 2)。

2例英夫利昔单抗治疗38周后复发改为益赛普治疗患儿，1例有效，1例无效；3例益赛普治疗有效患儿持续治疗1年经评估病情控制后停药，停药后均在8周内复发，再次使用仍有效。2例益赛普治疗无效改为英夫利昔单抗治疗有效，其中1例30周后病情又反复。

益赛普组治疗期间5例出现反复上呼吸道感染，1例水痘，2例反复腹泻，1例尿路感染，1例注射局部出现1次过敏反应，经口服抗过敏药好转，继续用药未再出现过敏反应；英夫利昔组2例出现输注过程中共3例次血压偏低，其中1例输注时2次伴有胸闷不适而停用，另1例无诉不适继续用药；1例在第2、3次输注过程中出现荨麻疹，第4次再次出现荨麻疹而停药；仅1例出现反复上呼吸道感染。与益赛普组比较，英夫利昔组患儿血压偏低、胸闷发生率较高(P值分别为0.028，0.097)(表 3)。最长随访时间为2年6个月，均未发现结核感染、恶性肿瘤、死亡等严重不良反应事件。

Anti-TNF的生物制剂可特异性地拮抗TNF-α，抑制TNF-α作用，不仅能控制关节炎症状，同时可防止关节结构破坏^[5]。国产的益赛普和进口的英夫利昔单抗是我国目前儿科最常用的TNF-α拮抗剂，但目前仍缺乏大样本资料，经验尚少，诸多问题仍需循证医学的验证，如生物制剂治疗的风险效益评估，不同的TNF-α拮抗剂疗效与安全性评价等。

本研究应用ACR Pedi30/50/70评价益赛普与英夫利昔单抗治疗JIA的临床疗效，结果显示，治疗2周、4周、12周、24周总ACR 70均有明显改善，且改善的比例与治疗时间成正比，说明TNF-α拮抗剂能使JIA的活动度得到缓解或完全控制，短期治疗有效，规范、长程的治疗随访有助于提高疾病缓解率，与文献^{[6, 7]}报道一致。在治疗2周、4周，英夫利昔组ACR Pedi30/50/70均较高，尤其是2周时，英夫利昔组治疗ACR Pedi30/50评分明显高于益赛普组，差异有统计学意义(P<0.05)，故认为英夫利昔单抗治疗JIA起效更快，能迅速达到诱导缓解目的。但在12周、24周时二者疗效相近，缓解率差异无统计学意义，说明益赛普和英夫利西单抗的总体疗效无明显差别，与Lamot等^[8]报道结果相符。但也有学者的研究显示依那西普在早期治疗阶段(3~6个月)起效更快，而英夫利昔长期治疗(12个月)的远期效果更佳^[9]。

研究认为首次选用的生物制剂治疗失败，改换另一种生物制剂，仍可取得疗效^[10]。在本组病例中，2例英夫利昔治疗无效患儿改为益赛普治疗，其中1例有效，1例无效；3例益赛普治疗无效者改为英夫利昔治疗，2例有效，1例治疗有效后未撤药前病情反复。3例益赛普治疗有效患儿，持续治疗1年后病情好转停药，停药后在2月内复发，再次使用益赛普仍有效，提示当一种生物制剂治疗无效换成另外一种生物制剂及患儿达到临床缓解后停药复发再次使用仍可以有效。本组病例中1例附着点相关型JIA并发虹膜睫状体炎，使用英夫利昔治疗2次后，关节炎及虹膜睫状体炎均明显缓解，但使用4次自行停药，半年后再次发作时重新使用英夫利昔仍有效。英夫利昔单抗治疗葡萄膜炎被认为是安全有效的，而依那西普并不被推荐^{[11, 12]}。

目前尚无一个有效的评估标准来判断如何减量及何时停用生物制剂。有学者对依那西普治疗有效的患儿(足量治疗使症状已缓解6个月)继续进行了2年的阶梯式减量和低剂量维持的疗效观察，减量治疗第1年剂量减为每周0.4 mg/kg(原治疗剂量一半)，第2年减为每月0.4 mg/kg，认为阶梯减量和长期低剂量维持能使JIA患儿得到长期缓解，减少复发率^[13]。本组病例中复发12%(6/50)，其中益赛普3例，英夫利昔2例，1例益赛普治疗无效改为英夫利昔治疗30周后复发。可能采用阶梯式减量和低剂量维持能减少复发率。

本研究中两组的不良反应发生率均较小，无一例发生因药物所致的骨髓抑制、严重感染、结核、恶性肿瘤、其他自身免疫性疾病(如脱髓鞘疾病、葡萄膜、系统性红斑狼疮)或死亡。随访的益赛普组中不良反应28.6%，主要为轻、中度感染，其中反复上呼吸道感染14.3%，仅1例出现注射部位反应。而文献报道依那西普最常见的不良反应是注射部位的反应，头痛和轻-中度的上呼吸道感染，患者年发生率为15%～21%^[14]，并且随着治疗时间的延长，不良反应发生率降低，只有少数患者出现不良反应和严重感染^[15]。英夫利昔组出现输注过程中5例次低血压，3例次荨麻疹，1例因出现第2次低血压伴胸闷不适而停用，1例因荨麻疹而停用，1例在随访过程出现上呼吸道感染，提示英夫利昔组的过敏反应、低血压发生率相对较高。英夫利昔的输液反应可能与抗嵌合抗体相关^[8]。比较之下低剂量较高剂量易发生输液反应^[16]。有学者认为≥ 10 mg/kg的英夫利昔治疗JIA疗效提高，不良反应并没有增加^[17]。本研究组的病例在使用英夫利昔前均常规使用抗组胺药及小剂量地塞米松。文献报道所有使用英夫利昔的轻、中度不良反应患者中>50%的患者在使用抗组胺药、甲强龙及提高剂量后仍能继续使用^[18]。甲氨蝶呤联合应用依那西普是否会减少不良反应及增加疗效，研究结论不一^{[19, 20, 21]}。本研究的病例均使用甲氨蝶呤，但没有对照病例，故无法比较。本研究中最长随访患儿为2年，均未发现结核感染、恶性肿瘤、死亡等严重不良反应事件。Windschall等^[22]观察13例JIA患儿使用依那西普2年，治疗过程中2例新发葡萄膜炎，1例在中止治疗18个月后发生淋巴瘤。然而，至今仍无恶性肿瘤与依那西普治疗间明确关联的报道，而未使用生物制剂的JIA患者恶性肿瘤发生率较健康儿童高，尤其是淋巴瘤^[23]。故关于长期治疗的安全性仍需大样本、多中心的研究。

总之，英夫利昔和益赛普治疗JIA有效、安全，但仍有部分病例不能缓解或复发。尽管英夫利昔较益赛普起效稍快，但英夫利昔过敏反应发生率相对较高，而且6个月时二者疗效相当。由于本组病例数有限及随访时间短，因此，有待扩大样本量、延长随访时间及多中心研究，以进一步观察JIA生物制剂长期治疗的疗效和安全性。将来若能发现提示JIA预后不良因素或预测生物制剂疗效的指标，将有助于指导临床用药，减少不必要的医疗负担。