谷氨酰胺是存在于人体血浆及细胞内最丰富的游离氨基酸，是免疫细胞、肠黏膜细胞、肝细胞等增殖细胞的重要合成物质。正常情况下，谷氨酰胺的合成能够满足机体的需要，并以适宜的浓度分布在各个组织器官中。危重症时，机体处于高代谢状态，谷氨酰胺的合成及释放不能满足组织器官的需求以发挥正常的生理功能，因此可能需外源性的补充。在成人方面，目前的权威指南对谷氨酰胺的补充给出了不同的推荐意见。美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)和欧洲临床营养和代谢学会(The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)均推荐通过肠外营养补充谷氨酰胺(推荐等级分别为A、C)^{[1, 2]}。美国重症医学会(Society of Critical Care Medicine,SCCM)和ASPEN推荐在需机械通气、严重脓毒症、烧伤、创伤患者中通过肠内添加免疫营养素(外科ICU推荐等级A、内科ICU推荐等级B)^[1]。相反，ESPEN则不推荐通过肠内营养添加谷氨酰胺^[3]。但现阶段尚没有一个儿科指南强烈推荐在危重患儿营养支持中应用谷氨酰胺，原因是关于谷氨酰胺在危重患儿中的研究相对较少，且没有得出统一的结论，本文就谷氨酰胺在危重患儿营养支持中的临床研究进展做一综述。

健康成人血浆谷氨酰胺浓度在400~600 μmol/L之间波动，组织谷氨酰胺浓度(即细胞内液)则波动在2~20 mmol/L^[4]，比如在肝脏及肌肉组织中浓度高达5~20 mmol/L^[5]。在危重症时由于机体处于应激状态及高代谢状态，血浆谷氨酰胺浓度会发生相应的改变。

大量实验研究表明，在危重症成人中其血浆谷氨酰胺浓度是降低的^[6]，且Rodas等^[7]证实了血浆谷氨酰胺浓度低于420 μmol/L是评估预后的一项独立危险因素。但一项发表在Clinical Nutrition上关于脓毒症患者血浆各种氨基酸浓度的研究却表明，血浆低谷氨酰胺浓度与病死率无关^[8]。在危重症儿童方面，Oladip等^[9]研究发现，健康的新生儿和成人有相似的血浆谷氨酰胺浓度，同时也发现危重新生儿血浆谷氨酰胺浓度和成人一样也是降低的。一项对MODS患儿的最新研究结果同样表明其健康对照组儿童与健康成人有着相似的血浆谷氨酰胺浓度，且有40%的危重患儿血浆谷氨酰胺浓度是降低的，但血浆谷氨酰胺浓度与年龄、性别无差异^[10]，这与在成人ICU中有30%~40%的患者血浆谷氨酰胺浓度降低一致，但和成人年龄与谷氨酰胺浓度成反比不同^[6]，与成人还相同的是，把血浆谷氨酰胺浓度为420 μmol/L作为一个临界点是可取的(该值是健康对照组血浆谷氨酰胺浓度均数减去2个标准差)，低于该值，危重患儿多器官功能衰竭的发生率较高，且与其呈负相关^[10]。Marino等^[11]的研究也证实了危重患儿与成人一样其血浆低谷氨酰胺水平与疾病严重程度相关，即血浆谷氨酰胺浓度与入住ICU时间、上机时间、血乳酸、CRP呈负相关。

然而，在入住ICU的患者中，血浆谷氨酰胺浓度不全是降低的。Clemmesen等^[12]发现严重肝衰竭患者的血浆谷氨酰胺浓度是升高的，并且当血浆谷氨酰胺浓度＞930 μmol/L时病死率增加。这一点也被Rodas等^[7]证实，通过ROC曲线将930 μmol/L作为血浆谷氨酰胺临界高值是可取的，当高于这个值时病死率增加。Hirose等^[8]的研究也发现了血浆谷氨酰胺浓度在脓毒症死亡患者中是升高的。因此，在危重症成人中血浆谷氨酰胺浓度与病死率的曲线图可能是呈U型^[7]。在危重患儿中，仅有一篇关于儿童疟疾的报道表明，死亡患儿的血浆谷氨酰胺浓度较存活患儿高^[13]。但Leif等^[10]的研究却显示，通过把健康对照组血浆谷氨酰胺浓度的平均数加上2倍标准差(即760 μmol/L)作为临界高值，仅有1例死亡。因此不能得出一个确切的结论说明在危重患儿中血浆谷氨酰胺浓度的升高与预后不良有关，需要更多大样本、高质量的实验研究证明。

近20年来，很多关于谷氨酰胺的实验企图来证明不管是在胃肠道疾病还是全身性应激反应中添加谷氨酰胺是有益的。这个观点的成立建立在以下4个基础之上：(1)对于肠道黏膜细胞、免疫细胞来说谷氨酰胺是合成的必须物质，不可被其他氨基酸所取代；(2)在应激反应时，谷氨酰胺处于一种相对缺乏的状态，这被许多研究已经证实，在危重症中血浆谷氨酰胺是降低的；(3)外源性的补充氨基酸能使血浆谷氨酰胺浓度升高；(4)在未添加谷氨酰胺的营养支持时，小肠黏膜上皮是萎缩的，谷氨酰胺对于肠道黏膜屏障的保护、减少细菌移位、减少感染并发症、改善免疫功能、减少病死率方面有益。

在危重症成人方面，较早期的、小样本量的、单中心的研究及meta分析大都得出了有益的结论^{[14, 15]}，但近期几项高质量、大样本量的研究却表明谷氨酰胺的添加并不能改善感染发生率、病死率及住院时间等临床结局^{[16, 17, 18]}，甚至会增加病死率^{[18, 19]}。

现阶段关于谷氨酰胺强化的营养支持治疗在危重患儿中的高质量的实验研究相对较少，且没有得出一个确切的结果是否提供谷氨酰胺有益。一个样本量小的多中心的研究发现，给危重患儿补充谷氨酰胺能够改善营养状况(氮平衡)、抗氧化状态、减少炎症介质(IL-6和IL-8)的释放，尽管在病死率及其他结局差异无统计学意义^[20]。Jordan等^[21]发现在危重患儿中通过肠外补充谷氨酰胺[剂量为0.33 g/(kg·d)]对入住PICU时间及住院时间均无益，但却能提高血浆HSP70(heat shock protein 70)的水平，可对抗炎症的打击。一个在新生儿大手术后通过肠外营养添加谷氨酰胺的研究发现，其住院时间、脓毒症发生率在标准肠外营养组和谷氨酰胺[剂量为0.4 g/(kg·d)]强化肠外营养组之间差异无统计学意义^[22]。同时2012年的一个Cochrane综述表明没有证据支持在早产儿中添加谷氨酰胺^[23]。Brown等^[24]的一项meta分析得出结论，对于有严重胃肠道疾病(包括先天或后天性的肠道疾病)的患儿，谷氨酰胺强化的营养支持治疗均不能改善病死率、感染发生率、住院时间以及体质量的增长。CRISIS研究也表明了通过肠内营养添加谷氨酰胺是无益的^[25]。

近期的几项的高质量的实验及meta分析均表明谷氨酰胺对临床结局的改善无益，甚至有害，并且在危重患儿方面对于给予谷氨酰胺强化治疗得出的结论也大多是无益的，让人对谷氨酰胺的补充提出质疑，也许谷氨酰胺那么多生理上的有益的作用会改善临床结局是一个错误的假设，低血浆谷氨酰胺浓度和临床结局并无因果关系，而夸大了这种关系。那么低谷氨酰胺水平可能是危重症患者中的一个适应、有益的应激反应，而不是危重症所导致的一种缺乏^[26]。如果这个观点成立，那么干涉这种适应是有害的。Smedberg等^[27]的一个观察性实验表明了在危重成人中没有外源性的补充谷氨酰胺，存活者在出ICU时的血浆谷氨酰胺浓度没有降低。且Leif等^[10]的研究也证实了，对于MODS的患儿，没有外源性的补充谷氨酰胺，在入住PICU的第5天以后，血浆谷氨酰胺浓度也恢复正常。

危重症时，在肠道功能允许及耐受的情况下，首先考虑肠内营养(推荐等级C)^[28]，而当肠内营养不能满足能量需求时，肠外营养被作为替代或补充方法。但关于谷氨酰胺强化治疗的途径，尚没有指南推荐其最佳补充途径。

一项早期的大鼠实验表明，不论是通过肠外还是肠内补充谷氨酰胺，均能改善肠道通透性、减少细菌移位及肠黏膜损伤，但肠内营养补充谷氨酰胺对肠道功能的影响优于肠外营养^[29]。但Novak等^[15]的系统综述阐明，在成人ICU中，肠外营养添加谷氨酰胺比肠内营养能够带来更多有益的临床结局，这也被几项meta分析所证实^{[30, 31]}。而对严重烧伤患者的研究却表明，通过口服混合肠内营养剂(包括谷氨酰胺、益生菌、益生元)能够促进肠黏膜屏障的修复并给予保护，减轻肠道损害和炎症反应^[32]。但2014年的一项在营养不良的脓毒症患者中的研究发现，通过联合肠内外营养补充谷氨酰胺的疗效比单独一种营养方式的效果更佳^[33]。

目前关于危重患儿补充谷氨酰胺的途径的研究较少，Parimi等^[34]发现在极低出生体质量早产儿中通过肠内添加谷氨酰胺是有益的，它会全部在肠道内代谢，且不会影响全身蛋白质及尿素氮水平。早期对脓毒症早产儿的研究发现通过肠外营养补充谷氨酰胺不能减少病死率及新发感染率^[35]。而王莹等^[36]报道新生儿通过肠外营养补充谷氨酰胺组较肠内营养组能减少呼吸机天数。

补充谷氨酰胺的途径也许会被基础的胃肠道状况所影响，目前所得出的研究结果大多是肠外补充能够获得更多的益处，可能是因为通过肠外补充可以使谷氨酰胺得以更好的利用，而不依赖肠道功能到达靶器官。而通过肠内营养补充获益的研究大多是对烧伤和创伤患者，可能是因这时机体对谷氨酰胺的需求大大的增加，肠道对其代谢也明显增强引起的。

关于谷氨酰胺强化治疗的剂量也一直存在争议。一项在老年危重症患者的研究中发现，高剂量[0.6 g/(kg·d)]谷氨酰胺组较低剂量组[0.3 g/(kg·d)]对氧化应激状态改善的程度更为明显^[37]。但一项发表在新英格兰杂志上的大规模、高质量的REDOX实验却发现谷氨酰胺的供给会导致病死率的增加，原因可能是谷氨酰胺的剂量[0.6 g/(kg·d)]太大^[19]。近期在Cochrane上发表的meta分析也发现，高剂量[＞0.5 g/(kg·d)]组的病死率比对照组高，另外两组[0.3~0.5 g/(kg·d)、＜0.3 g/(kg·d)]与对照组之间病死率差异无统计学意义^[31]。

目前在危重患儿中，关于谷氨酰胺强化治疗的剂量大多数的研究给予了与成人一样的剂量，并且很少有报道研究了剂量与疗效之间的关系。早期的一个研究表明，在极低出生体质量儿的最佳需要量为0.2 g/(kg·d)^[38]。但Kalhan等^[39]却发现，在低出生体质量早产儿中通过肠外补充谷氨酰胺[剂量达0.6 g/(kg·d)]却更有益，不仅会限制机体蛋白的水解，同时也不会增加血浆氨基酸的浓度及血氨水平。以上两项关于新生儿的研究报道了不同的结果，同时目前也没有在其他年龄阶段的危重患儿的相关研究，这使得危重患儿谷氨酰胺强化治疗的剂量没有一个确切的结论，故需要更多设计严谨、大样本量、涵盖各个年龄阶段的实验研究来证实。

关于危重患儿是否给予以及怎样给予谷氨酰胺强化治疗现阶段仍没有一个确切的结论，大量的研究得出了各种各样的结果，可能是由于个体的异质性、谷氨酰胺缺乏的状态、观察终点过多、缺乏足够的观察时间、相对较短的随访期以及单中心偏倚导致的。同时研究表明入住PICU的危重患儿其血浆谷氨酰胺浓度也不一定都是降低的，因此对危重患儿谷氨酰胺的补充可能应基于在监测血浆谷氨酰胺的浓度的基础上，并对有缺乏的危重患儿提供适宜剂量的谷氨酰胺才能获得最大的收益，应把合适的血浆谷氨酰胺浓度作为强化治疗的一个目标，同时要根据患儿基础的胃肠道情况、全身蛋白代谢状况以及这时机体炎症反应的严重程度来决定强化治疗的途径及剂量。谷氨酰胺在危重患儿中的临床应用仍处于初级探索阶段，需要更多大样本、多中心的研究来证实。