2016, Vol. 25
脓毒症是指微生物入侵机体感染后所致的系统性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，脓毒症进一步发展可致严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能衰竭，是ICU中患者死亡的首位原因[1]。近年来，许多生物学标记物如降钙素原(Procalciton,PCT)、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、可溶性髓系细胞表达的触发受体-1(soluble myeloid cells expressing triggering receptor-1,sTREM-1)等，用于脓毒症的早期诊断、病情评估、抗菌药使用指导及预后评估。血清presepsin作为一种新型的脓毒症诊断标记物于2004年被提出[2]，研究发现其在脓毒症的早期诊断和预后评估方面优于PCT、CRP、IL-6等指标[3, 4, 5]。本研究旨在探讨血清presepsin等炎性指标及疾病危重评分对脓毒症的早期诊断及与预后价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用前瞻性观察研究，以2014年1月至2015年6月收住本院ICU发生SIRS的80例患者为研究对象[6, 7]，满足其中两条：(1)体温＞38 ℃或＜36 ℃；(2)心率＞90次/min；(3)过度通气：呼吸>20次/min或二氧化碳分压(PCO2)<32 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(4)白细胞增多(＞12×109 L-1)或白细胞减少(＜4×109 L-1)或有超过10%的幼稚白细胞。结合患者的临床表现、感染灶、细菌学、影像学等情况，分为脓毒症组50例、非感染性SIRS组30例，同时选取同期25例健康查体者作为对照组；根据28 d预后将脓毒症组分为生存组35例和死亡组15例。脓毒症组病种分布情况：下呼吸道感染24例，尿路感染11例，腹腔感染7例，血流感染3例，其他部位感染5例；非感染性SIRS病种分布情况：结缔组织病8例，复合伤6例，肺动脉栓塞4 例，急性心肌梗死6 例，热射病4例，敌敌畏中毒2例。排除标准：(1)年龄＜18岁；(2)孕妇；(3)慢性肝肾疾病终末期、肿瘤晚期；(4)甲状腺疾病；(5)严重免疫抑制。本研究符合医学伦理学要求，患者或家属知情同意，并经医学伦理委员会批准。
1.2 研究方法记录患者姓名、性别、年龄、原发疾病、住院时间和转归。根据当日最差指标评定急性生理学及慢性健康状况Ⅱ (APACHE Ⅱ)评分及序贯器官功能衰竭评分(SOFA)。观察入院第1、3、7天血清presepsin、PCT、sTREM-1、CRP和IL-6变化。
1.3 检测方法入院第1、3、7天晨时取血分离血清，-80 ℃保存集中测定。presepsin采用化学发光酶联免疫检测法(PATHFAST presepsin，日本三菱公司)；PCT检测采用双抗体免疫夹心法(VIDAS自动分析仪，梅里埃生物公司)；sTREM-1采用酶联免疫吸附法(美国RD公司)；CRP采用免疫比浊法测定；IL-6采用酶联免疫吸附法(美国Biosource)。
1.4 统计学方法计量资料以均数±标准差(x±s)或中位数及四分位数间距M(IQ)表示。三组间数据采用单因素方差分析(One-way ANOVA)或Kruskal- Wallis H检验，组间数据两两比较采用LSD-t检验或Mann-Whitney U 检验，计数资料采用χ2检验。各时间点的趋势比较采用重复测量的方差分析。绘制受试者特征操作曲线(ROC)，结合Logistic回归方法，比较各炎性指标及联测指标对脓毒症的早期诊断及预后价值。所有数据均由SPSS 16.0统计软件完成。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 一般情况80 例患者男41例，女39例，年龄(69.3±14.6)岁。28 d生存61例，死亡19例，病死率23%。脓毒症组、SIRS组年龄大于对照组(P＜0.01)，脓毒症组、SIRS组两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。脓毒症组病死率高于SIRS组和对照组(P＜0.01)。脓毒症组APACHEⅡ评分、SOFA评分高于SIRS组(P＜0.01)。见表 1。
| 组别 | 性别(男/女) | 年龄(岁，x±s) | 死亡(例，%) | APACHEⅡ评分(分，x±s) | SOFA评分(x±s) |
| 对照组 | 25(12/13) | 60.5±7.8 | 0(0) | 5.8±2.5 | 2.5±0.6 |
| SIRS组 | 30(17/13) | 68.4±10.4a | 4(13)a | 14.5±6.7a | 7.3±2.7a |
| 脓毒症组 | 50(24/26) | 70.5±12.5a | 15(30)ab | 20.3±7.8ab | 14.7±5.6ab |
| F/χ2值 | 0.64 | 5.57 | 10.76 | 40.54 | 78.93 |
| P值 | 0.72 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 |
| 注：与对照组比较，aP＜0.01；与SIRS组比较，b P＜0.01；SIRS 系统性炎症反应综合征；APACHEⅡ 急性生理和慢性健康状况Ⅱ；SOFA 序贯功能衰竭评分 | |||||
入院第1天脓毒症组presepsin、PCT、sTREM-1高于SIRS组和对照组(P＜0.05或<0.01)；脓毒症组和SIRS组的CRP、IL-6高于对照组(P＜0.05或<0.01)，而在此两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
| 组别 | 例数 | presepsin(pg/mL) | PCT(ng/mL) | sTREM-1(pg/mL) | CRP(μg/mL) | IL-6(pg/mL) |
| 对照组 | 25 | 120.0(70.2,320.1) | 0.1(0.1-0.3) | 82.6(68.1,86.9) | 13.8(6.1-43.6) | 6.2(9.7,16.1) |
| SIRS组 | 30 | 462.0(334.0,556.0)a | 0.8(0.5-2.3)a | 100.4(99.0,1541.0)a | 50.9(18.3-89.4)a | 18.1(15.6,26.6)a |
| 脓毒症组 | 50 | 912.0(563.5,1514.8)ab | 8.8(1.7-14.2)ab | 206.9(121.4,300.5)ab | 72.4(45.3-112.5)a | 21.0(14.4,27.7)a |
| χ2值 | 71.78 | 43.93 | 52.84 | 24.62 | 17.89 | |
| P值 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | |
| 注：与对照组比较，a P< 0.01；与SIRS组比较，b P< 0.01；SIRS 系统性炎症反应综合征；PCT 降钙素原；sTREM-1 可溶性髓系细胞表达的触发受体-1；CRP C反应蛋白；IL-6 白细胞介素-6 | ||||||
利用ROC曲线下面积大小比较炎性指标对脓毒症组和SIRS组的鉴别诊断价值，得出有意义指标的最佳截断点及其诊断脓毒症的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值(表 3、图 1)。 入院第1天血清presepsin的AUC为0.909，其预测价值优于PCT、sTREM-1，此二者预测能力相当。当presepsin以672.5 pg/mL为截断点时，其诊断脓毒症的敏感度为80%，特异度为96.7%。CRP、IL-6的预测能力较弱。应用Logistic回归方法，将presepsin、PCT和sTREM-1结合起来，建立新的联测指标，其方程如下：联测指标= 4.953- 0.008×presepsin-0.166×PCT+0.001×sTREM-1，其诊断脓毒症的AUC为0.959，诊断价值明显提高。见表 3和图 1。
|
| sTREM-1：可溶性髓样细胞触发受体-1；PCT：降钙素原 图 1 炎性指标诊断脓毒症的受试者特征操作曲线 Fig. 1 Receiver operating characteristic curve of presepsin,PCT and sTREM-1 for predicting sepsis |
| 指标 | AUC | P值 | 95%CI | 截断值 | 敏感度(%) | 特异度(%) | PPV(%) | NPV(%) |
| presepsin(pg/mL) | 0.909 | 0.000 | 0.889~0.979 | 672.5 | 80 | 96.7 | 97 | 74 |
| PCT(ng/mL) | 0.842 | 0.000 | 0.763~0.921 | 1.7 | 76 | 83.6 | 88 | 67 |
| sTREM-1(pg/mL) | 0.862 | 0.000 | 0.795~0.929 | 123.5 | 76 | 76.6 | 84 | 65 |
| CRP(μg/mL) | 0.761 | 0.000 | 0.671~0.852 | 59.9 | 70 | 74.5 | 81 | 59 |
| IL-6(pg/mL) | 0.721 | 0.000 | 0.622~0.820 | 12.4 | 70 | 65.5 | 77 | 57 |
| Presepsisn+PCT+sTREM-1 | 0.959 | 0.000 | 0.927~0.991 | 82 | 96.4 | 97 | 61 | |
| 注：ROC：受试者特征操作曲线；PCT：降钙素原；sTREM-1：可溶性髓系细胞表达的触发受体-1；CRP：C反应蛋白；IL-6：白细胞介素-6 | ||||||||
死亡组的APACHEⅡ、SOFA评分水平高于生存组(P＜0.01)；而年龄、性别构成比、感染部位、病原学情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
| 指标 | 生存组(n=35) | 死亡组(n=15) | 统计值 | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 70.5±10.8 | 72.2±8.6 | 0.540 | 0.592 |
| 性别(男/女) | 18/17 | 6/9 | 0.549 | 0.459 |
| 感染部位(例,%) | ||||
| 呼吸道 | 18(51.42) | 6(40.00) | 0.549 | 0.459 |
| 泌尿道 | 7(20) | 4(26.67) | 1.023 | 0.312 |
| 腹腔 | 4(26.67) | 3(20.00) | 1.814 | 0.178 |
| 血流感染 | 2(5.71) | 1(6.67) | 2.043 | 0.153 |
| 其他部位 | 4(9.09) | 1(6.67) | 0.052 | 0.153 |
| 病原学(例，%) | ||||
| G+菌 | 3(8.57) | 3(20) | 1.299 | 0.254 |
| G-菌 | 18(51.42) | 6(40) | 1.384 | 0.239 |
| 真菌 | 3(8.57) | 1(6.67) | 0.265 | 0.607 |
| 混合感染 | 5(14.28) | 3(20) | 0.255 | 0.614 |
| 不明确 | 6(17.14) | 2(13.33) | 0.113 | 0.736 |
| APACHEⅡ评分(x±s) | 19.2±5.4 | 25.5±7.4 | 3.373 | 0.002 |
| SOFA 评分(x±s) | 6.5±3.2 | 11.2±7.3 | 3.190 | 0.003 |
| 注：APACHEⅡ:急性生理学与慢性健康评分; SOFA : 序贯器官功能衰竭评分 | ||||
生存组随着病情好转，血清presepsin、PCT、sTREM-1和IL-6逐渐下降至正常，仅低于同时点死亡组(P＜0.05)，上述指标在死亡组无显著下降趋势(P>0.05)。CRP在两组均呈下降趋势，同一时点两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见图 2。
|
| 与生存患者比较，aP<0.05；sTREM-1：可溶性髓样细胞触发受体-1；PCT：降钙素原；IL-6：白介素-6 图 2 生存组和死亡组炎性指标的动态变化 Fig. 2 Dynamic changes of biomarkers between survival and non-survival groups |
第1天presepsin、PCT、sTREM-1的AUC分别为0.871、0.799、0.803(P＜0.01)，APACHEⅡ、SOFA的AUC分别为0.762、0.767(P＜0.01)，而CRP、IL-6的诊断价值较低(P>0.05)。
进而对AUC进行比较，得出预测价值presepsin >PCT =sTREM-1=APACHEⅡ=SOFA，当presepsin的截断值为898 pg/mL时，其预测脓毒症患者死亡的敏感度为93.3%，特异度为71.4%。将第1天presepsin、PCT和sTREM-1结合起来，其预测脓毒症结局的AUC为0.902，预测价值明显提高。同样，第3天的预测价值为presepsin > PCT=sTREM-1 > APACHEⅡ=SOFA，第7天的预测价值为presepsin >sTREM-1=APACHEⅡ>SOFA>PCT。见表 5及图 3。
| 指标 | AUC | P值 | 95%CI | 截断值 | 敏感度(%) | 特异度(%) | PPV | NPV |
| presepsin(pg/mL) | ||||||||
| 第1天 | 0.871 | 0.000 | 0.776~0.973 | 898.0 | 93.3 | 71.4 | 89.18 | 73.33 |
| 第3天 | 0.893 | 0.000 | 0.791~0.996 | 628.5 | 80.0 | 82.9 | 90.32 | 63.15 |
| 第7天 | 0.891 | 0.000 | 0.789~0.994 | 648.5 | 73.3 | 100.0 | 100.0 | 62.50 |
| PCT(ng/mL) | ||||||||
| 第1天 | 0.799 | 0.001 | 0.679~0.919 | 5.72 | 100.0 | 57.1 | 85.36 | 100.0 |
| 第3天 | 0.835 | 0.000 | 0.698~0.972 | 5.72 | 60.0 | 94.3 | 95.45 | 50.00 |
| 第7天 | 0.779 | 0.002 | 0.608~0.950 | 2.45 | 66.7 | 97.1 | 100.0 | 55.55 |
| sTREM-1(pg/mL) | ||||||||
| 第1天 | 0.803 | 0.001 | 0.647~0.959 | 266.6 | 80.0 | 74.3 | 87.50 | 61.11 |
| 第3天 | 0.846 | 0.000 | 0.706~0.986 | 185.4 | 73.3 | 91.4 | 96.29 | 60.86 |
| 第7天 | 0.861 | 0.000 | 0.716~1.006 | 95.5 | 80.0 | 85.7 | 93.33 | 65.00 |
| CRP(mg/dl) | ||||||||
| 第1天 | 0.492 | 0.933 | 0.324~0.661 | 6.97 | 60.0 | 48.6 | 72.41 | 33.33 |
| 第3天 | 0.565 | 0.472 | 0.402~0.727 | 2.90 | 73.3 | 45.7 | 81.25 | 50.00 |
| 第7天 | 0.562 | 0.491 | 0.399~0.725 | 1.40 | 73.3 | 42.9 | 74.28 | 40.00 |
| IL-6(ng/L) | ||||||||
| 第1天 | 0.662 | 0.072 | 0.497~0.827 | 13.80 | 73.3 | 48.6 | 76.47 | 43.75 |
| 第3天 | 0.525 | 0.783 | 0.354~0.695 | 11.59 | 86.7 | 34.3 | 75.00 | 50.00 |
| 第7天 | 0.744 | 0.007 | 0.591~0.897 | 15.25 | 60.0 | 82.9 | 87.50 | 46.15 |
| APACHEⅡ | ||||||||
| 第1天 | 0.762 | 0.004 | 0.605~0.919 | 23.5 | 60.0 | 94.3 | 95.45 | 50.00 |
| 第3天 | 0.689 | 0.036 | 0.528~0.849 | 14.2 | 73.3 | 68.6 | 83.87 | 52.63 |
| 第7天 | 0.840 | 0.000 | 0.692~0.988 | 13.5 | 80.0 | 71.4 | 87.50 | 61.11 |
| SOFA | ||||||||
| 第1天 | 0.767 | 0.004 | 0.596~0.938 | 7.5 | 60.0 | 91.4 | 95.45 | 50.00 |
| 第3天 | 0.769 | 0.03 | 0.589~0.948 | 8.5 | 60.0 | 97.1 | 100.0 | 51.72 |
| 第7天 | 0.810 | 0.001 | 0.642~0.979 | 6.5 | 73.3 | 100.0 | 100.0 | 62.50 |
| presepsin+PCT+sTREM-1 | ||||||||
| 第1天 | 0.902 | 0.000 | 0.820~0.983 | 100.0 | 71.4 | 89.74 | 100.0 | |
| 第1天 | 0.870 | 0.000 | 0.747~0.994 | 80.0 | 88.6 | 93.33 | 65.00 | |
| 第1天 | 0.882 | 0.000 | 0.770~0.994 | 73.3 | 100.0 | 100.0 | 62.50 | |
| 注：ROC 受试者特征操作曲线；PCT 降钙素原；sTREM-1 可溶性髓系细胞表达的触发受体-1；CRP C反应蛋白；IL-6 白细胞介素-6；APACHEⅡ 急性生理学与慢性健康评分; SOFA 序贯器官功能衰竭评分；PPV 阳性预测值；NPV 阴性预测值 | ||||||||
|
| sTREM-1：可溶性髓样细胞触发受体-1；PCT：降钙素原 图 3 炎性指标的28 d病死率受试者特征操作曲线 Fig. 3 Receiver operating characteristic curve of presepsin,PCT and sTREM-1 for predicting prognosis |
近年来，血清Presepsisn、PCT、CRP、细胞因子已广泛应用于脓毒症的早期诊断和危重程度评价，但研究结果不尽相同。PCT是目前应用最为广泛的脓毒症早期诊断和预后评估的生化标记物。presepsin是sCD14被组织蛋白酶D水解的N端片段构成的亚型，在炎症刺激后2 h开始升高，3 h 达到高峰。研究发现其对脓毒症的早期诊断、治疗评估、结局预测方面均优于PCT ，但和sTREM-1的直接比较研究较少。刘波等[9]研究发现，presepsin预测脓毒症发生多器官功能不全(MOD)优于PCT和SOFA。面对如此众多的炎症指标，如何进行有效的比较分析和结合，从而进行更好的早期诊断和预后评估少有研究。
由于SIRS的表现过于敏感和缺乏特异性，给临床应用抗生素带来很大困惑。PCT 在炎症刺激后2～4 h开始升高，8～24 h达到高峰，半衰期22~33 h，持续数天或数周[10]。PCT在鉴别脓毒症和非感染性SIRS上时较CRP具有更高的敏感度和特异度，准确性更高[11, 12]。sTREM-1诊断细菌感染的敏感度为82%，特异度为86%[13]。本研究结果显示，脓毒症组的血清presepsin、PCT、sTREM-1水平高于SIRS组和对照组。应用ROC曲线分下发现，presepsin的AUC为0.939，具有最大诊断价值，其预测价值优于PCT、sTREM-1，后二者预测能力相当。当presepsin以672.5 pg/mL为截断点时，其诊断脓毒症的敏感度为80%，特异度为96.7%。将presepsin、PCT和sTREM-1三者结合起来，其诊断脓毒症的AUC为0.959，诊断价值明显提高。CRP、IL-6的预测能力较弱。
良好的生化标记物不但能帮助疾病早期诊断，而且要能反映疾病危重程度，提高预后评估。本研究结果显示，死亡组的血清presepsin、PCT、sTREM-1水平要高于生存组，并且死亡组的血清水平随着治疗进程下降不大，可以反映疾病的严重程度和预后。对上述指标进行动态监测更有意义。CRP两组之间差异无统计学意义，表明其仅是个炎症指标，不能反映疾病的严重程度。死亡组IL-6水平均高于生存组，表明IL-6与预后相关[14]。
关于脓毒症生化标记物预测脓毒症结局方面，presepsin和PCT的比较较多，而和sTREM-1的相关研究较少。本研究ROC曲线研究发现，在预测脓毒症结局方面，第1、3、7天的presepsin的ROC曲线下面积分别为0.871、0.893、0.891，高于PCT、sTREM-1，均显示血清presepsin的预测价值更高，而CRP、IL-6在预测脓毒症结局方面诊断价值较低。将presepsin、PCT和sTREM-1结合起来，其预测脓毒症结局的能力明显提高。既往研究同样发现，在存活和死亡组间的presepsin水平差异有统计学意义，其评估发病30 d内患者死亡风险的能力优于PCT 。本课题组既往研究表明PCT和sTREM-1在判断脓毒症结局方面具有相同预测能力[16]，提示presepsin的预后判断能力优于sTREM-1。APACHEⅡ、SOFA评分是脓毒症患者的危重程度评分，已广泛用于ICU患者危重程度评价，但所需采集指标较多，计算复杂。研究结果显示，血清presepsin的预测能力优于APACHEⅡ、SOFA评分。Masson等[17]研究同样发现，在判断脓毒症预后方面，血清presepsin的预测能力优于SOFA评分。
综上，本研究将众多生化标记物集中起来进行研究，证实血清presepsin在脓毒症的早期诊断和预后评估方面优于PCT和sTREM-1，在预后判断方面能够弥补危重评分的不足。将presepsin、PCT和sTREM-1结合起来能够明显提高诊断和预后判断能力。不同的生化指标具有不同的预测价值，可能与其在炎症反应中的动力学特征相关。但本研究仍存在一定局限性，首先，本研究是单中心、小样本研究，研究例数较少；其次，患者入住ICU时处于脓毒症的不同发展阶段，绝大部分患者超过发病24 h，各个生化指标水平已经回落；再次，presepsin在脓毒症瀑布中的具体作用还未完全明确，所得研究结果大部分来源于临床观察资料，还未建立合适的动物模型，抗presepsin治疗是否为脓毒症的一个新的治疗靶点有待于今后的研究。开展大规模、多中心的临床及基础研究意义重大。
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