从2013年发现第一例人感染禽流感H7N9病例以来，截至2014年12月4日，中国内地共发现447例确诊病例，死亡173例，病死率达到37.8%^[1]。死亡病例主要是感染病毒后出现肺损伤，并迅速进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。目前对这部分重症病例的抢救仍然很棘手，病死率较高，因此需不断总结病例、加深认识。笔者在2015年初收治一例人感染H7N9重症禽流感病例，虽然及时启动了各类抢救措施，但患者最终还是死亡。现回顾该病例的诊治过程，结合文献对诊疗过程进行分析，以期总结经验，吸取教训。

患者，男，36岁，因“发热、咳嗽1周，加重伴气促半天。”于2015年1月5日由外院转入东莞市人民医院急诊科。患者1周前淋雨后出现发热，最高体温39.7 ℃，随后出现咳嗽、咳黄白色黏痰，至当地小诊所就医，予对症、抗生素等治疗，无好转。发病后第4天，至当地中心医院住院，按肺炎予抗感染、抗病毒(口服奥司他韦75 mg，Q12 h)、祛痰等治疗。半天前，患者上述症状加重，伴气促、咯大量淡红色稀痰，急送至本院急诊科。拟“重症肺炎；呼吸衰竭”收入ICU。既往史：有“乙肝病毒携带者(小三阳)”病史，未定期复查。个人史：患者在菜市场内经营粮油店，离活禽宰杀点约50 m，家属否认直接活禽接触史。查体：T 37.2 ℃，R 45次/min，P 136次/min，BP 135/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，SpO₂ 37%，神志模糊，烦躁不安，呼吸急促，口唇发绀，气管居中，双肺呼吸音粗，满布湿啰音。心率136次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。腹软，无压痛，无反跳痛。双下肢无浮肿。血常规：WBC 7.46×10⁹ L^-1，NE 6.45×10⁹ L^-1，LY 0.54×10⁹ L^-1，B型尿钠肽(BNP) 40.4 pg/mL(参考值：0~73 pg/mL)，降钙素原(PCT) 1.48ng/mL(参考值：＜0.05 ng/mL)，凝血功能：PT 14.5 s，INR 1.13，APTT 45.2 s，Fib 4.84 g/L，TT 20.9 s；D-二聚体 6.82 μg/mL，肌红蛋白 462.8 ng/mL，肌钙蛋白 0.043 ng/mL，PaO₂ 51 mmHg，OI 51 mmHg，LDH 811.5 U/L(参考值：114~200 U/L)。发病后第4天的胸部CT见图 1，第7天的胸片见图 2。入院后送取标行病毒核酸检查为阳性，标本送至市级和省级疾控中心复查，均报告为H7N9禽流感病毒核酸检测阳性。诊断：(1)人感染H7N9禽流感病毒(重型)；(2)重度ARDS。

图 1 发病第4天的胸部CT

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图 2 发病第7天的胸片

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患者入急诊时已明显呼吸窘迫，血氧饱和度进行性下降，立刻行气管插管机械通气，呼吸机参数：SIMV+PSV模式，f 22次/min，PC 20 cmH₂O(1 cmH₂O=0.098 kPa)，PEEP 15 cmH₂O，FiO₂ 100%。但患者血氧饱和度仍进行性下降，血气分析：PaO₂ 45 mmHg，OI 45 mmHg；即转送ICU行V-V ECMO支持，患者血氧饱和度逐渐上升，生命体征逐渐稳定。因高度怀疑禽流感病毒感染，立即启用应对重症禽流感病毒方案：抗病毒(奥司他韦 150 mg Q12 h，空肠管注入)；抗细菌(美罗培南 1.0 Q8 h，莫西沙星 250 mL，QD)；输注甲强龙注射液(80 mg，QD)和丙种球蛋白。按以上方案治疗一周后病情有好转，OI最高上升至 102 mmHg，胸片渗出影也逐渐吸收，痰液中病毒拷贝数下降。但第8天后患者开始发热，查PCT 23.32 ng/mL，WBC 15.77×10⁹ L^-1，并在痰培养出多重耐药鲍曼不动杆菌，抗生素调整为：替加环素、米诺环素、舒普深、卡泊芬净，但病情无明显好转，体温、白细胞和PCT进行性上升，感染加重，最后出现多器官功能衰竭，于入院后第23天抢救无效死亡。住院23天的临床指标变化见表 1，病毒拷贝数见表 2，死亡后取得肺组织病理标本的结果见图 3。

肺泡塌陷，肺泡上皮轻度非典型增生，肺泡间隔大量纤维组织增生，伴淋巴细胞、中性粒细胞浸润，并见局灶含铁血黄素沉积，肺泡腔内见较多泡沫细胞。病变呈慢性炎伴部分肺实变改变。特殊染色：抗酸染色、六胺银、PAS均(-) 图 3 肺组织病理结果(右肺下叶，HE ×100)

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该病例的临床特点为年轻男性，有可疑活禽接触史，起病以发热、咳嗽等症状为主，病情发展迅速，起病一周后迅速发展为严重ARDS，需启用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持。按Gao等^[2]总结的2013年中国内地111例H7N9禽流感病例临床特征分析，多数患者以发热咳嗽为主要症状，发展为中重度ARDS的患者一般具有65岁以上、有合并症、淋巴细胞计数减少、CK和AST升高、使用神经氨酸酶抑制剂不及时等因素有关。此病例除年龄因素外，其余各个条件均符合以上危险因素，特别是过迟和不足量使用神经氨酸酶抑制剂可能是病情迅速加重的重要原因。另一个突出的症状是大量水样痰，这可能是肺损伤发展到非常严重状态下的一种表现，病毒诱导的全身炎症反应失控造成肺毛细血管损伤，渗透性显著增加，出现严重肺水肿和ARDS。

分析整个救治过程，由于当地医院早期未能及时评估病情、及时使用足量奥司他韦、及时转诊等因素，等到发展为严重ARDS才转送上级医院ICU，造成抢救被动，虽然经及时启动ECMO能初步稳定病情，但患者后期因并发多重耐药鲍曼不动杆菌感染而导致治疗失败。新英格兰医学杂志发表的两篇关于中国内地H7N9病例统计显示，超过90%的病例合并细菌感染，入住ICU病例几乎都合并细菌感染，其中鲍曼不动杆菌是棘手的院内感染病原菌^{[2, 3]}。鲍曼不动杆菌已成为国内多家医院ICU的主要致病菌之一，多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌感染发生率有上升趋势。目前所知鲍曼不动杆菌感染危险因素包括：长时间住院、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等。本病例存在多个危险因素，在入住ICU一周后检测出多重耐药鲍曼不动杆菌，虽然及时调整了抗生素，感染仍无法控制，最终死亡。

需要吸取教训包括：①患者入ICU早期因病情危重，病因未明，笔者选择了超广谱抗生素美罗培南，但这可能给细菌造成抗生素压力，筛选出耐药菌。回顾病例，该患者转入初期以病毒感染为主，应主要关注抗病毒治疗，抗细菌可先覆盖院外感染常见菌，不宜过早使用超广谱抗生素。②做好气道护理、院感控制、尽量减少侵入性操作、病情好转尽早撤下ECMO等措施，可能有助于延缓耐药菌出现，为抢救赢得时机。2013年报道的山东首例禽流感病例中^[4]，启动ECMO一周后能成功停机，虽然后期也出现泛耐药鲍曼不动杆菌感染，但使用替加环素和美罗培南后感染得到控制，这可能与停用ECMO的先决条件有关。本病例一周内虽有好转，但还未能达到脱机的条件，此时出现二重感染，治疗难度就显著加大了。③糖皮质激素使用的问题，回顾这两年来的禽流感病例，大部分使用激素，其理论依据是认为激素可以减轻全身炎症反应，减轻后期肺间质纤维化^[5]。但已有研究显示在ARDS中使用激素未能降低病死率，反之有增加二重感染的风险。本病例也使用激素治疗，但从死亡后取得的病理结果看，患者肺间质纤维化非常严重，似乎未能看到激素在这方面的作用。上海报道的三例死亡病例^[6]，均有使用激素，其中一例早期虽成功拔管，但后期肺纤维化非常严重，第86天死于气胸。且激素有病毒复制持续性和二重感染的不良影响，因此激素的使用仍存在较大争议。钟南山指出：“近期的研究结果表明，不管是对HlNl或H7N9流感病毒感染的患者无针对性地使用糖皮质激素基本是无效的，甚至有害。但是对一些可能发展为ARDS的患者，选择恰当的时间窗及剂量给予糖皮质激素可能有益。这些均需要我们不断观察，不断总结”^[7]。④从目前得到的证据，尽早使用神经氨酸抑制剂是值得推荐的，本病例使用药物过迟和不足量是应该吸取的另一个教训。⑤本病例病程监测病毒载量发现，病毒拷贝数在肠内给予神经氨酸抑制剂后逐渐下降，这说明经空肠管注入奥司他韦抗病毒治疗是有效的，且经空肠管注药的生物利用度要优于经胃管。因此，对于此类重症禽流感病例，应提倡尽早留置空肠管，尽早开始肠内足量给药，这可能是控制病毒复制的有效方法。