急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种常见、具有较高病死率的危重症，其发患者群占总人口的1%、住院人数的8%～15%^[1]。这些患者通常住院时间较长，费用较高，出院后往往需要继续透析治疗。多国ICU内流行病学调查显示，ICU内AKI的总发病率达到57.3%，透析依赖性AKI的发病率亦达13.5%，此外，急性肾损伤2期和3期患者病死率明显升高^[2]。不仅如此，AKI发病率和透析依赖性AKI发病率均还在呈每年大于11%的速度急剧增加^[3]。随着AKI预防和治疗手段的不断进步，AKI相关的病死率近年来在总体住院患者和ICU患者中都有所下降。但在重症AKI患者中，病死率仍高达40%～60%，个中原因可能是由于肾外并发症和远隔脏器损伤的影响^[4]。目前临床工作中，总是将AKI做为一个孤立的脏器疾病在处理，强调了肾外脏器对肾脏的影响，而忽略了AKI对远隔脏器的不良作用。事实上，在远隔脏器或全身性疾病引起AKI的同时，AKI也会引起肾外脏器功能不全——即“交互作用”，指一个功能不全的脏器对其他脏器功能的影响。大量动物和临床研究均提示，远隔脏器损伤是AKI后全身不良反应的直接结果。肾脏在全身细胞因子上调、破坏远隔脏器稳态中，起到了非常复杂但是十分重要的作用。在此，笔者将以肾脏为中心，阐述AKI单方面对全身远隔脏器不容忽视的影响。

AKI是一种会影响全身代谢、内分泌和脏器功能并产生不良反应的综合征。AKI后肾外脏器功能障碍的相关机制尚未探明，越来越多的研究显示这其中包涵多种复杂的病理生理机制，包括炎症瀑布反应、氧化应激反应、促凋亡系统激活等等，其中炎症反应和免疫功能异常是最重要的原因。临床上可归纳为下列4个方面因素^[5]：①传统的急性尿毒症状态：影响所有代谢内分泌途径，造成内环境紊乱，破坏免疫功能；②受损肾脏的炎症属性：受损肾脏本身可造成炎性介质表达和自身纤维化，肾脏自身炎症反应可能最终导致全身炎症反应，进而介导远隔脏器损伤；③AKI介导潜在疾病进展：受到AKI后肾脏清除能力下降、细胞因子产生增加等影响，导致潜在疾病进展；④医疗矛盾：肾脏替代治疗(RRT)可能造成血流动力学不稳定、血细胞破坏、炎症反应激活等不良反应，机械通气造成体循环淤血等并发症。基于上述原因，AKI所致的远隔脏器损伤，在中枢神经系统中可有血管通透性增大、小神经胶质细胞功能上调、炎症性脑病等表现；肺部出现肺血管通透性增大、肺泡炎、肺水肿等改变；心血管系统出现左心室扩大、心肌病、心包炎等病变；肝脏可出现肝细胞损伤、氧化产物增加、肝酶增高等不良反应；致使胃肠道动力障碍、消化道出血、肠道水肿、胰腺炎、结肠炎等(图 1)。上述AKI对肾外远隔脏器功能的影响，将很大程度上决定患者最终的临床预后。

图 1 AKI对远隔脏器的影响

图选项

AKI患者可以出现神经系统并发症，包括谵妄、意识改变、癫痫、甚至死亡。无论AKI恢复后是否进展为慢性肾脏疾病(CKD)，患者脑卒中的发病率都成倍升高，对卒中和病死率的影响同糖尿病相仿^[6]。此外，痴呆、可逆性后部脑病综合征等并发症也有相关报道。虽然其具体机制尚未明了，但目前考虑主要是炎症细胞、炎性介质和尿毒症毒素造成上述神经系统症状。动物试验显示AKI可能造成海马区和纹状体Toll样受体4(TLR4)表达上调，脑皮质和海马区血管通透性增加、血脑屏障破坏、炎症细胞因子升高、神经细胞核固缩和小胶质细胞活性增强，而小胶质细胞的活跃则是神经炎症和退行性病变的重要标志^[7]。同时，涉及炎症反应、细胞信号通路、细胞外基质和细胞周期调控的部分mRNA的基因水平有所升高，但控制转运蛋白、G蛋白耦联受体信号通路、分子伴侣等相关mRNA基因却有所降低^[8]。此外，钙离子、神经递质变化在AKI后神经功能改变中都有重要的作用。严重AKI患者常见焦虑、谵妄等临床表现，ICU内常用苯二氮卓类、丙泊酚、右美托咪定等镇静药物。丙泊酚有抗炎和免疫调节的作用，对缺血性肾损伤(IRI)、脓毒症性急性肾损伤(SAKI)等具有一定的保护作用^[9]。右美托咪定是一种高度选择的短效α2肾上腺能受体激动剂，能调节肾血流量，降低皮质集合系统水钠转运。在IRI动物模型中显示可以降低肾小管细胞细胞高迁移率族蛋白1(HMGB-1)和TLR4的表达，在SAKI中能通过升高骨形态形成蛋白7、抑制组蛋白去乙酰化酶2等机制起到肾保护作用。这些肾保护作用在临床观察性研究中也得到了证实^[10]。基于上述观点，在AKI患者对症处理神经系统症状，同时需要注意肾脏功能的保护和改善。

心肾综合征的观念和定义早已渐入人心，大量的基础和临床试验都在不断证明AKI对心功能不全患者在住院时间、病死率等预后的不良影响。即便AKI恢复后未进展成CKD，患者发生冠脉事件的风险和病死率也都明显增加，其中曾需要RRT患者比糖尿病患者发生冠脉事件的风险还要高^[11]。两者的交互作用可以体现在心功能不全可通过血流动力学、内分泌和免疫介导等途径造成肾损伤。同样，AKI也可以通过各种直接或间接因素影响心功能。实验表明AKI后心肌细胞可出现毛细血管阻塞、心肌肥大、巨噬细胞浸润、细胞凋亡等病理学改变。其中，间接性因素如容量过负荷可造成心肌氧耗增加、心脏功能不全；电解质紊乱可引起心律失常、心肌收缩乏力；酸中毒可导致心脏能量代谢异常、肺血管收缩加重后负荷；尿毒症毒素可抑制心脏功能、导致心肌缺血^[12]。全身炎症反应、氧化应激反应、免疫系统激活、神经内分泌系统改变、细胞凋亡等构成了主要直接损伤机制。AKI局部组织损伤快速激活TLR，可以诱导全身促炎和抗炎介质水平升高，诱发全身免疫系统应答，导致免疫细胞反应能力改变，造成白细胞黏附、组织破坏等现象，致使心肌中性粒细胞浸润、细胞凋亡，进而出现心肌肥大和纤维化。AKI还可导致交感神经兴奋，造成心肌细胞钙稳态破坏，心肌氧耗增加，β1肾上腺素能受体介导细胞凋亡等不良反应，同时协同RAAS激活，促进血管紧张素Ⅱ释放，导致心肌细胞凋亡和重构。此外，越来越多的研究证实表观遗传因素在AKI调控基因中的重要作用，表现在临床上的就是相同基因、环境、危险因素下，AKI对心血管疾病不同的影响和临床预后^[13]。同时，microRNA在肾脏和心脏形成、心肌细胞重构、心肌细胞退行性病变中也起着非常重要的作用。还有其他病理生理机制，如树突细胞功能失调，巨噬细胞通过骨桥蛋白进一步浸润，线粒体分裂蛋白1上调导致线粒体裂解和心肌细胞凋亡，都参与并影响了AKI对心脏的交互作用^[14]。虽然做为目前肾和远隔脏器中研究相对最广泛的脏器，心肾交互的相关作用机制仍未完全阐明，但基于上述机制的利尿剂、交感神经能受体阻滞剂、血管紧张素拮抗剂等药物的使用在临床上已取得重要的收益，还有部分新型的药物可能还将为此实现新的突破。

呼吸系统并发症是AKI中最常见的远隔脏器损伤，常有患者伴发肺部炎症和需要机械通气支持。AKI常通过炎症反应、氧化应激反应破坏内皮细胞使肺血管通透性增大、造成肺损伤。同未发生过AKI的患者相比，既往罹患过AKI的患者感染活动性结核的风险大幅增加，这可能同AKI导致的肺功能和免疫功能受损有关^[15]。AKI导致肺损伤常通过下列途径：①由于肺血管通透性增大和转运通道失调导致肺水肿，；②单核巨噬细胞增多、白细胞迁移导致炎症细胞浸润；③炎症介质产生增多，但清除障碍^[9]。即使在打击后7 d，肺部炎症反应，如髓过氧化物酶活性和中性粒细胞浸润仍持续存在^[16]。AKI后白介素6(IL-6)做为炎症介质和损伤因子水平升高，其诱导的肺趋化因子配体1(CXCL1)也同步增多，提示IL-6是AKI致肺损伤的重要炎症介质。临床研究也显示，IL-6同内皮细胞功能不全相关，IL-6水平升高同机械通气时间和病死率增加也有关^[17]。肺中性粒细胞浸润是AKI致肺损伤的一大特点，但随着研究发现T淋巴细胞和巨噬细胞在当中也起着重要作用。此外，研究显示TLR4-HMGB1途径也部分影响AKI致肺损伤。越来越多的证据支持两者的交互作用，AKI也是继发肺损伤重要因素，这个观点需要得到临床医生的广泛认知。

除了循环衰竭造成的缺血性肝衰竭，急性肝衰竭似乎较少继发于其他脏器功能障碍，但临床肝功能化验正常的AKI患者，并不意味着肝脏没有损伤。在代谢方面，AKI并发症代谢性酸中毒可以导致肝脏代谢异常后出现胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、蛋白降解和利用障碍以及生长激素抵抗。由于肾脏乳酸清除率下降，导致肝脏乳酸代谢负荷增加。非对称性二甲基精氨酸堆积，可造成肝内皮细胞功能障碍，在形成肝硬化门脉高压的病理生理改变中有着重要影响^[18]。在炎症反应方面，AKI可造成促炎和抗炎细胞因子的增多，导致肝脏血管通透性可增大，中性粒细胞和T淋巴细胞浸润。肝脏内细胞因子浓度(TNF-α，IL-6)、细胞凋亡标记物和氧化应激反应均升高。抗氧化物等细胞因子抗体均能保护AKI所致的肝损伤^[19]。此外，AKI可对肝脏药物代谢的所有阶段产生影响，其中细胞色素酶(CYP)转录和翻译变化可能是AKI影响肝脏药物代谢的主要病理生理机制。CYP活性在炎症反应中多呈抑制状态，促炎和抗炎细胞因子整体失衡可能是重要机制，而其中IL-6可能起到核心作用。细胞因子并不是唯一影响肝脏药物代谢的因素，AKI中尿素也同样可以引起CYP2E1的表达和活性增加^[20]。AKI所导致的肝损伤较容易被忽视，但是其可潜在干扰肝脏的多种生理功能，理应得到关注和重视。

胃肠道也是一个容易发生AKI相关性损伤的远隔脏器，容易被人忽略，但近年来其受到的关注正越来越多。接受过RRT的AKI患者较正常人群上消化道出血的风险增加约一百倍，其中2/3为消化道溃疡所致^[21]。AKI后产生的炎症细胞和炎症介质可以改变肠系膜血管床的通透性，加剧胃肠道水肿。同时，胃肠道也被认为是全身炎症的放大器，由于胃肠道通透性增大，黏膜完整性破坏，释放促炎介质，肠道微生物移位，继而产生内毒素血症，进一步加重全身炎症反应和AKI，形成恶性循环。潘氏细胞在肠道内提供宿主防御能力，功能上类似于中性粒细胞，其主要功能是分泌抗菌多肽而呈现杀菌效应，其还能释放多种促炎介质，其中包括TNF-α、IL-17A等。近期基础研究显示AKI后潘氏细胞产生大量IL-17A，其浓度在门静脉和全身循环系统中均有所升高。潘氏细胞和IL-17A可能在AKI导致胃肠道损伤中起着重要作用^[22]。 AKI对胃肠道损伤的研究仍待进一步的探究，但是胃肠道也是AKI靶器官的观点需要推广和关注。

严重的AKI对远隔脏器并发症和病死率的影响正逐渐受到重视，大量流行病学调查研究佐证了AKI和远隔脏器之间的交互作用，并为潜在机制和涉及途径提供了有力支持。虽然其中的具体机制尚不明确，但细胞因子释放、炎症细胞浸润、氧化应激反应、离子通道功能异常等是目前所认识到的主要的病理生理机制。除了现在临床上常用RRT清除细胞因子、控制全身炎症反应、调节机体免疫反应、改善急性尿毒症状态等手段以外，尚无确切的治疗手段能够打破不良的交互作用。因此，在AKI诊疗的过程中，要注意的是：①要树立肾脏对多个远隔脏器都能产生巨大影响的观点；②在优化肾脏管理的同时，保护其他脏器的功能；③不能忽视AKI恢复后，远隔脏器长期并发症的观察和治疗。此外，鉴于目前多脏器间交互作用的研究多为动物研究，需要实现对临床实践的转化和应用。这样才能系统性治疗AKI和远隔脏器损伤，降低病死率，改善临床预后。