急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy,ATC)是指在创伤后,由于大量出血及组织损伤激活凝血、纤溶、抗凝途径,在创伤早期出现的急性凝血功能紊乱[1]。急性创伤性凝血病相当常见,一项前瞻性单中心研究发现在45名成人创伤患者中,56%在伤后25 min出现凝血障碍;另一项研究发现在102名儿童创伤患者中,77%的患者在入院时已出现异常PT、APTT[2-3]。ATC的危险因素包括穿刺伤、创伤性脑损伤、休克、活动性大出血、严重多发伤等,特别应高度重视有无肝脏损伤,因严重肝脏损伤引起的凝血功能障碍远远高于其他部位或器官损伤。ATC是预测病死率的独立危险因素,在战地医院成人患者中病死率为24%,而非创伤性凝血病患者的病死率只有4% [4]。与凝血功能正常的创伤患者相比,ATC患者多器官功能障碍综合征的发生率高[5],液体复苏需求量大,人工通气时间、ICU监护和住院时间长,病死率增高4倍[6]。
既往观点认为ATC是凝血因子的丢失、消耗、稀释、功能障碍所致,发生于大量液体复苏后。目前大量研究发现在创伤早期临床治疗前患者已经出现凝血功能障碍。ATC本质主要是促凝因子、抗凝因子、血小板、血管内皮细胞、纤溶系统之间失平衡的结果。组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应在ATC发病中起主要作用[1]。
荟萃数据表明,ATC在创伤患者中的发病率为10%~25%,其本质上是一个快速进展、多阶段的动态凝血功能障碍,可呈低凝、高凝、纤溶亢进等多个阶段[7]。需要注意的是,ATC并非弥散性血管内凝血(DIC),无血管内微血栓形成[8]。ATC的早期诊断和治疗,对预后至关重要,但目前尚缺乏精准、快捷、标准化的诊断方法。如何快速、高效的早期诊断ATC是临床医生面临的一大挑战。
2 血栓弹力图简介血栓弹力图(thromboelastography,TEG)是一种基于血液凝固过程中血液粘滞性的改变,动态描记全血凝血全过程的图像。1948年德国Harte博士最早描述,主要由一次性烧杯、自由悬针、扭丝、机电转换器组成,能够提供充分的凝血信息。检测时将全血标本注入烧杯,自由悬针通过扭丝垂直侵泡在标本中,烧杯以4°45′角、12 r/min的速度旋转,随着血液的凝固,自由悬针机械阻抗变化被转变成电子信号,通过扭丝记录在电脑上,与对应的时间构成函数关系绘制成图像,即为TEG,见上图。目前市场上有两种类似的仪器,即TEG和ROTEM,其原理相同,区别在于ROTEM是烧杯固定,自由悬针以一定的角度和转速旋转,参数也有所不同[9-10]。
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图 1 TEG图像 |
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TEG主要参数有凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)、凝固角(a)、血栓最大振幅(MA)、纤溶指数(LY30)、凝血指数(CI)、F值[9-10];R反映凝血活酶生成时间、凝血因子水平和活性;K反映凝血酶生成时间,受纤维蛋白原水平影响明显;a反映血凝块形成的速度;MA反映血小板和纤维蛋白网共同形成的血凝块的最大强度和稳定性;LY30反映纤维蛋白溶解速度;CI反映患者总体凝血情况;F是从MA至振幅恢复为0所持续的时间,反映纤溶速度[9-10]。TEG目前主要有普通检测、血小板图检测和肝素酶对比检测。
ROTEM主要参数有凝血时间(CT)、血凝块形成时间(CFT)、凝固角(α)、最大血栓强度(MCF),分别相当于TEG的凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)、凝固角(α)、血栓最大振幅(MA)。本文主要探讨TEG在ATC中的应用[10]。
3 创伤性凝血病的诊断 3.1 传统凝血功能检查的局限性传统的凝血功能检查(conventional coagulation tests,CCTs)指标包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间比值(PTr)、血小板计数、纤维蛋白原浓度、纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体等。目前广泛使用的ATC定义为:APTT或PT延长50%,INR≥1.5,PTr>1.5,纤维蛋白原<1 g/L。PT、INR对多个凝血因子缺乏很敏感,INR、PTr能够很好地预测病死率和输液量,为定义ATC的良好指标[11-12]。传统凝血功能检查也有一定的局限性:第一,实验室检查通常需要20~60 min,不能及时反映活动性出血患者的真实状况;第二,只反映凝血初始阶段的凝血功能,无法提供血小板功能、血栓强度、纤溶活性等信息;第三,PT、APTT检测过程中无血细胞参与,没有考虑血小板的聚集和黏附对凝血功能的影响[13],不能真实反映体内的凝血功能,血小板计数和纤维蛋白原检测只提供数量,不能反映它们的功能状况。总之,传统的凝血实验只反映纤维蛋白形成之前的阶段,分段式检测,不能对凝血过程进行整体评估,只对识别低凝状态比较敏感,不能预测血栓风险,不能完全表明创伤性凝血病复杂的凝血失衡特征,限制了其在ATC中的应用[14]。
3.2 TEG不同于传统凝血功能检查TEG的应用,促进了人们对ATC生理机制、凝血动力学、时间敏感性的了解。传统的凝血实验仅反映血浆中凝血因子活性或整个凝血体系中的某个片段,不能反映全血凝血酶的产生,检测ATC有一定的局限性。TEG能够检测全血从血凝块形成到溶解的整个过程,能够快速、及时地诊断凝血功能障碍,鉴别低凝、高凝、纤溶亢进等不同状态,区别低纤维蛋白原和血小板功能障碍,是检测ATC比较理想的方法[15]。大量TEG和常规凝血实验相关性分析发现其参数相关性差,可能是因为常规实验检测样本为血浆,没有血细胞的参与。Doran等[16]报道在31名战地伤员中,64%的患者入院时出现异常的TEG表现,而常规凝血实验异常只有10%。Catherine M.Doran等[17]进行的一项前瞻性观察性研究发现,在严重创伤患者中,凝血功能异常CCTs检出率为21.1%,而TEG检出率为64%,TEG明显优于CCTs 。蔡海英等[18]检测了45例严重多发伤患者,结果显示TEG能够证实严重多发伤患者存在明显的凝血功能异常,准确反映凝血、纤溶状况,优于传统的监测指标。创伤患者体内的凝血功能状态取决组织损伤程度,同时反映组织损伤程度。Johansson[19]收集的数据表明,轻度组织损伤患者(ISS<10),TEG图像基本正常;中度(ISS 10~25)、重度(ISS 20~35)、极重度组织损伤患者(ISS > 35)分别更易发生高凝、低凝、纤溶亢进,TEG检查效果良好。目前,对ATC的定义,TEG尚无统一的诊断标准,一般表现为R、K延长,MA值降低[20]。
3.3 TEG检测血凝块强度TEG能够检测血凝块强度,血凝块强度也是临床指导血制品输注的关键因素。血凝块强度主要通过血栓最大振幅(MA)检测,反映血小板和纤维蛋白网共同形成的血凝块的最大强度和稳定性,受血小板浓度、血小板功能、血小板和纤维蛋白间相互作用的影响,以血小板功能为主。MA值低表示血小板功能或纤维蛋白原异常。当TEG表现为血小板或纤维蛋白原异常时,可能同时存在数量和质量的问题,因此常规的纤维蛋白原浓度和血小板计数检查是必要的[21]。大量TEG的应用表明,ATC主要是血凝块强度的问题,因此PT和APTT缺乏敏感性[17]。在猪失血性休克模型中,张娟娟等[22]、White等[23]发现在创伤性失血休克发生不久,原发性的凝血功能改变已经出现,主要表现为纤维蛋白和血凝块强度的降低,在整个实验中,PT和APTT没有发生有意义的改变。其他试验也发现了类似的结果,表明TEG的MA和ATC有相关性。鉴于这些发现,专家建议使用更加功能性的概念定义ATC,即TEG曲线呈现持久的血凝块强度低下状态[24]。
3.4 TEG检测纤溶亢进纤溶亢进在创伤性凝血病的发生、发展中发挥重要作用。大样本临床随机对照试验发现,创伤后3 h内,有出血风险或已出血的患者接受抗纤溶治疗,能够有效地降低病死率。常规的凝血实验检查纤溶亢进需要多项参数,如血小板计数、凝血因子、纤维蛋白原、蛋白S、蛋白C、抗凝血酶等,这些参数在创伤早期不易获得,且纤溶标记物FDP、D-二聚体等特异性差,创伤患者均可升高。TEG是目前唯一能够快速、可靠评估创伤早期系统纤溶亢进的试验[21]。纤溶亢进由纤溶指数(LY30)表示,即MA值达到后30 min内减少的百分比,反映纤维蛋白溶解速度,LY30>7.5%表示纤溶亢进。Cotton等[25]发现创伤患者纤溶亢进和病死率密切相关,是预测早期死亡的一个重要因素。
3.5 TEG检测高凝状态和血小板功能TEG参数中凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)缩短,凝固角(α)增大表示血液高凝状态。TEG能够很好地检测创伤患者的高凝状态。创伤后高凝状态与血栓并发症密切相关,临床上可以通过TEG的指导有效地预防血栓形成[26]。血小板功能障碍被认为是创伤出血的一个重要因素,TEG血小板图能够检测血小板的功能,指导临床服用抗血小板药物者,调整药物剂量,选择手术时期,避免术中、术后大出血。
3.6 TEG鉴别ATC和DIC弥散性血管内凝血(DIC)是在各种致病因素的作用下,毛细血管、小动脉、小静脉内广泛纤维蛋白沉积和血小板聚集,形成广泛的微血栓,最终导致循环功能和其他内脏功能障碍,产生休克、出血、栓塞、溶血等临床表现。创伤性凝血病并不是DIC,其与DIC本质区别在于患者血管内无微血栓形成[27]。目前,DIC尚无单一的检验可以诊断或排除,需对临床症状和检验结果进行综合评估。TEG结合其他实验室检查,可以准确高效的诊断DIC,但无法鉴别ATC和DIC[28]。
4 TEG指导ATC的治疗 4.1 降低输血量和出血量,提高生存率TEG最大优点是能够区分不同的凝血功能异常,有针对性的指导治疗。超过30项临床研究,主要评估肝脏、心脏手术,创伤和其他严重出血的患者,发现和传统凝血实验相比,TEG指导治疗能够降低输血量和出血量,同时降低再次手术率和病死率[29]。一项Cochrane综述将患者按治疗方案不同分为TEG组、传统凝血实验组、临床经验组。TEG组为在不同的ATC阶段,完全或部分地根据TEG进行治疗。Afshari等[30]发现,与其他两组相比,TEG组出血量、新鲜冷冻血浆和血小板的输注量显著降低,试验设计没有关注病死率的变化。Weber等[31]开展的心脏手术后试验性随机对照试验,发现TEG能够缩短胸腔引流时间,减少输血量,更重要的是降低术后30 d的病死率。曹兴华等开展的一项关于TEG指导下脊柱侧凸手术最佳输血策略的随机对照试验发现,与常规输血相比,血栓弹力图指导输血可以减少血液制品用量,但二者的安全性无差异[32]。Gonzalez等[33]进行的一项关于创伤性凝血病目标导向液体复苏的随机对照试验发现,相对于传统凝血实验组,TEG指导液体复苏能够提高生存率,降低血浆和血小板的使用量。De Pietri L等进行的一项关于肝硬化凝血障碍患者有创性检查前凝血功能纠正策略的随机对照试验,发现相对于传统凝血实验组,TEG指导组明显降低了血制品的使用量,且出血并发症没有增高[34]。
4.2 指导抗纤溶治疗和传统凝血实验相比,TEG一个主要的优势是能够发现纤溶亢进,而纤溶亢进在ATC的发病中发挥重要作用。TEG指导的抗纤溶治疗(如氨甲环酸,氨基乙酸),可以降低一些创伤患者出血致死的风险[35]。Chapman等[36]发现如果LY30高于3%,病死率会增高,认为这是创伤出血患者是否需要抗纤溶治疗的界限。多个随机对照试验证实抗纤溶药如氨甲环酸和氨基乙酸的使用是有价值的,能够减少出血和红细胞输注,没有发现血栓栓塞[37]。
TEG已经被证明在不同的外科人群中能够减少新鲜冰冻血浆和血小板的输注,同时降低病死率。在创伤患者中,TEG在诊断凝血功能障碍及目标导向治疗方面具有优越性,已被许多国际输液指南和教科书所推荐[38]。
5 血栓弹力图在ATC中应用的局限性血栓弹力图应用于ATC也有不足,主要表现为以下几点:①TEG是在体外37℃下直接加入激动剂启动凝血过程,不能评估血管内皮细胞和血流剪切力对凝血的贡献、血小板与血管内皮之间的作用情况以及低温状态下患者真实的凝血状况,往往低估低体温患者的凝血障碍[9-10]。②TEG尚缺乏统一的标准和正常值范围,需要专业人员操作和定期质量校准,改良的实验又包括了抗凝样本和使用不同催化剂进行标准化,患者性别、年龄、饮酒均可能影响结果,实验结果稳定性较差[39]。③TEG只能够检测到非常严重的系统性纤溶亢进,现实临床中轻度的纤溶亢进可以严重影响疾病预后,在鉴别某种凝血因子活性缺乏方面敏感性、特异性较差。④尽管TEG可在30 min内测定凝血状态,然而,血样在30 min内也已发生了变异,因此,TEG无法反映当时的血液凝血状态。
6 结论创伤性凝血病是继发于严重创伤后的凝血功能障碍,发病率、病死率高,高效的凝血功能监测对预后至关重要。TEG相对于传统凝血实验有一定的优点,但在评估出血风险和凝血缺陷方面,不能完全代替传统凝血实验,可以作为传统凝血实验的补充[40]。临床上应根据患者实际,结合TEG和传统凝血检查,可能对患者更加有利。而ATC的TEG诊断标准,TEG与用血量及ATC预后之间的关系,以及TEG和传统凝血实验的相关性等问题,需要进一步的大样本临床随机对照实验和临床实践证实。
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