中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (2): 149-154
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董智旻, 童朝阳, 姚晨玲, 尹俊, 张瑾, 孙思, 韩奕, 宋振举. 脓毒症患者细胞因子动态变化和免疫状态分型[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(2): 149-154.
Dong Zhimin, Tong Chaoyang, Yao Chenling, Yin Jun, Zhang Jin, Sun Si, Han Yi, Song Zhenju. The dynamic changes of cytokine profiles and immune status-associated classification in sepsis patients[J]. Chin J Emerg Med, 2017, 26(2): 149-154.
脓毒症患者细胞因子动态变化和免疫状态分型
董智旻, 童朝阳, 姚晨玲, 尹俊, 张瑾, 孙思, 韩奕, 宋振举     
200032 上海，复旦大学附属中山医院急诊科
收稿日期: 2016-08-22
基金项目: 国家自然科学基金(81471840, 81171837)；上海市中医药发展三年行动计划(ZY3-CCCX-3-3018)；国家临床重点专科建设项目；复旦大学附属中山医院优秀骨干人才培养基金
*通信作者: 宋振举，Email：song.zhenju@zs-hospital.sh.cn.
摘要: 目的 探讨细胞因子浓度与脓毒症病情程度、预后的相关性及动态变化规律，并利用简单的免疫状态分型标准探讨不同病情和预后的脓毒症患者免疫状态特点。 方法 收集2013年2月至2016年2月复旦大学附属中山医院急诊ICU收治的317例重症患者进行回顾性研究。化学发光法测定细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10) 的浓度；APACHE Ⅱ和SOFA评分评估病情程度。将脓毒症患者诊断24 h内细胞因子浓度中位数作为分界点，高于中位数的记为“阳性(+)”，低于中位数的记为“阴性(-)”。按生物活性分为炎性介质(TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8) 和抗炎症介质(IL-10) 两类。根据细胞因子是否阳性及阳性的个数，将患者的免疫状态分为3种类型即SIRS, CARS和MARS进行研究。 结果 ①脓毒症患者TNF-α(P＜0.01)、IL-2R (P＜0.01)、IL-6(P＜0.01)、IL-8(P＜0.01)、IL-10 (P＜0.01) 血清浓度，APACHE Ⅱ(P＜0.01) 和SOFA (P＜0.01) 评分高于对照组；②与存活组相比, 脓毒症死亡组患者血清IL-2R (P=0.003)、IL-6(P=0.016)、IL-8(P＜0.01)、IL-10(P=0.032) 浓度明显升高；③在两组患者中细胞因子存在动态变化，存活组在第3天与第7天间IL-2R (P=0.048)、IL-6(P=0.014)、IL-8(P=0.006) 和IL-10(P=0.001) 浓度下降，而死亡组在第3与7天之间IL-8(P=0.021) 和IL-10(P=0.024) 浓度升高。细胞因子浓度在第1天和第3天变化不明显(P>0.05)。细胞因子的趋势变化早于危重病评分；④不同病情程度和预后的脓毒症患者免疫状态不同，轻度脓毒症和存活组患者主要以SIRS为主，而严重脓毒症和死亡组患者主要为MARS或CARS状态。MARS状态是脓毒症患者死亡的高危因素(P=0.007, OR=2.70, 95% CI: 1.36~5.36)。 结论 根据TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10浓度变化构建的免疫状态分型，有望成为判断脓毒症患者预后的敏感指标，细胞因子的变化发生在72 h后，早于危重病评分。
关键词: 脓毒症     细胞因子     TNF-α     IL-2R     IL-6     IL-8     IL-10     免疫状态分型     动态变化    
The dynamic changes of cytokine profiles and immune status-associated classification in sepsis patients
Dong Zhimin, Tong Chaoyang, Yao Chenling, Yin Jun, Zhang Jin, Sun Si, Han Yi, Song Zhenju     
Emergency Department, Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai 200032, China
*Corresponding author: Song Zhenju, E-mail:song.zhenju@zs-hospital.sh.cn
Abstract: Objective To investigate the correlation between concentration of cytokines and the severity, prognosis of sepsis using a criteria for immune status-associated categorization defined to judge immune statuses of sepsis patients with different clinical settings and prognosis. Methods From February 2013 to February 2016, a total of 317 severe inpatients in ICU were enrolled in this retrospectively study. They were subjected to serum cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-2R, IL-6, IL-8 and IL-10) screening by employing Chemoluminescence method. The scoring systems of APACHE Ⅱ and SOFA were also used to evaluate the illness severity. Three immune status-associated categories, namely SIRS (0-4 pro-inflammatory cytokines/IL-10), CARS (0-2 pro-inflammatory cytokines/IL-10) and MARS (3-4 pro-inflammatory cytokines/IL-10), were defined according to the profiles of 4 pro-inflammatory cytokines, TNF-α, IL-2R, IL-6, IL-8, and one anti-inflammatory cytokine, IL-10, in which the positive criteria were distinguished by the median of levels of cytokines. Results ①The serum concentrations of TNF-α (P < 0.01), IL-2R (P < 0.01), IL-6 (P=0.034), IL-8 (P < 0.01), IL-l0 (P < 0.01) and APACHE Ⅱ (P < 0.01), SOFA (P < 0.01) scores in the sepsis group were significantly higher than those in the control group. ②All septic patients were divided into survival and non-survival group according to 30-d survival. The serum levels of IL-2R (P=0.003), IL-6 (P=0.016), IL-8 (P < 0.01) and IL-10 (P=0.032) in the non-survival group were significantly higher than those in the survival group. ③In the survival and non-survival patients, the cytokine level was changed dynamically. The serum levels significantly decreased in survival group for IL-2R (P=0.048), IL-6 (P=0.014), IL-8 (P=0.006) and IL-10 (P=0.001) and upregulated for IL-8 (P=0.021) and IL-10 (P=0.024) in non-survival group between the 3rd and 7st day. while no variation in cytokines was observed between the 1st and 3rd day in both groups (P>0.05). These data showed that the change in cytokines occurred was earlier than that in APACHE Ⅱ and SOFA scores. ④The SIRS was a predominant immune status in the mild septic and survival patients, whereas CARS and MARS became the dominated statuses in the severe septic and non-survival patients. Therefore, MARS was a high-risk factor causing high mortality of sepsis patients (P=0.007, OR=2.70, 95% CI: 1.36~5.36). Conclusion The immune status-associated categorization defined by serum levels of IL-2R, IL-6, IL-8 and IL-10 were promising to become the sensitive prognosis markers for sepsis patients in view of their trend of change occurred 72 hours in advance of the changes in APACHE Ⅱ and SOFA scores.
Key words: Sepsis     Cytokine     TNF-α     IL-2R     IL-6     IL-8     IL-10     Immune status-associated classification     Dynamic changes    

尽管脓毒症的发病机制不详，但免疫功能紊乱是脓毒症发病的主要环节。目前对于脓毒症的免疫功能状态认为，早期的全身炎症反应综合征(SIRS) 导致组织和器官的损伤，随着病程时间的延长和疾病程度的加重，患者出现了代偿性抗炎症反应综合征(CARS)，并且引起了一系列问题：如继发感染或免疫功能麻痹等。有学者认为病情严重的脓毒症患者甚至表现为混合性拮抗综合征(MARS)[1]。但目前尚没有证据和较好的监测工具判断患者的免疫状态(SIRS、CARS、MARS)，因此给脓毒症免疫调节的精准化治疗带来了挑战。细胞因子是一种由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，被认为是监测脓毒症患者免疫功能状态的标志物。有研究发现细胞因子的变化与脓毒症患者的病情程度和预后相关。本研究探讨了细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10) 浓度变化与脓毒症患者病情程度和预后的相关性，以及细胞因子动态变化对患者预后评估的价值；并通过构建的免疫状态分型，初步探讨不同病情程度和预后的脓毒症患者免疫状态变化的特点和规律。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集自2013年2月至2016年2月复旦大学附属中山医院急诊监护室收治的172例脓毒症和145例疾病对照组患者，对其临床资料和血清标本进行回顾性研究。按照疾病的诊断和病情程度分为疾病对照组、轻度脓毒症组和严重脓毒症组，其中疾病对照组为病情较重需要入住监护室，但住院过程中未发生脓毒症的患者(外伤、外科术后、急性心衰等)。轻度脓毒症患者为符合脓毒症诊断，但未达到严重脓毒症和脓毒性休克的标准。脓毒症患者按照30 d是否存活，分为存活组和死亡组。脓毒症的诊断标准参照1991年美国胸科医师学会和危重病医学会(ACCP/SCCM) 制定的标准，即有2项或2项以上的SIRS的表现并有感染的证据。SIRS的标准：①心率>90次/min；②体温>38 ℃或 < 36 ℃；③外周血白细胞计数>12×109 L-1或者 < 4×109 L-1，或未成熟粒细胞>10%；④呼吸频率>20次/min，或者动脉血二氧化碳分压(PaCO2) < 32 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) [2]。严重脓毒症诊断根据2001年国际脓毒症的定义和标准：感染的基础上合并由脓毒症导致的器官功能障碍或充分液体复苏后，除其他原因导致的组织持续低灌注或休克[收缩压(SBP) < 90 mmHg或平均动脉压(MAP) < 70 mmHg，或SBP下降超过40 mmHg，或下降超过年龄校正后正常值的2个标准差以上] [3]。

排除标准为：①存在自身免疫性疾病、先天性或获得性的免疫缺陷病；②长期或者近6个月应用免疫抑制剂；③严重的慢性心力衰竭(NYHA Ⅳ级)，严重的慢性肝病(Child-Pugh评分> 10分)，慢性肾脏疾病需要腹膜或者血液透析；④孕妇、精神病患者；⑤自动出院、无法随访和资料不完整的患者。收集所有患者诊断后的第1天晨血清标本，70例患者诊断后的第1, 3, 7天晨血清标本。在对患者抽血当天采用急性生理学与慢性健康评分系统(APACHE Ⅱ) 和序贯器官衰竭评估(SOFA) 进行评分。

1.2 血清标本的收集和细胞因子浓度的检测

抽取患者静脉血5 mL，于室温下静置30 min，然后将其置入4 ℃离心机中进行离心，转速3 000 r/min，10 min后取上清液，用德国西门子公司IMMULITE/IMMULIE 1000分析仪进行检测。采取并用固相、夹心、化学发光法对血清中细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10) 进行检测。具体操作步骤按说明书进行。

1.3 脓毒症免疫状态的定义、分型的构建

将脓毒症患者诊断24 h内的细胞因子浓度以中位数作为分界值，高于中位数的记为“阳性(+)”，低于中位数的记为“阴性(-)”。按生物学功能分为炎性介质(TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8) 和抗炎症介质(IL-10)。因IL-1β与脓毒症的预后无明显的相关性，故未把IL-1β纳入构建免疫状态分型因子。TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10的中位数分别为16.15 pg/mL、1 325.5 pg/mL、37.55 pg/mL、32.75 pg/mL和11.1 pg/mL。根据以上因子是否阳性及阳性个数，将患者的免疫状态定义为3种状态：全身炎症反应，即SIRS (0~4个炎性因子阳性/IL-10阴性)；轻度炎症反应/抗炎症反应，即CARS (0~2个炎性因子阳性/IL-10阳性) 和严重炎症反应/抗炎症反应，即MARS (3~4个炎症介质阳性/IL-10阳性)，见表 1。

表 1 脓毒症免疫状态分型的标准 Table 1 Criteria for classification of immune statuses in sepsis patients
TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8 IL-10 免疫状态 定义结果
0~2(+) (-) 轻度炎症反应 SIRS
3~4(+) (-) 重度炎症反应
0~2(+) (+) 轻度炎症反应/抗炎症反应 CARS
0~2(+) (+) 严重炎症反应/抗炎症反应 MARS
表选项
1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行数据处理和统计学分析。根据数据分布的正态性和方差齐性选择合适的统计方法，呈正态分布的数据，以均数±标准差(x±s) 表示，并根据方差齐性选择成组t检验、校正的t检验或方差分析；呈非正态分布的数据，连续性变量以四分位数进行表示，并选择Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验进行分析，分类变量则使用Pearson χ2检验、校正的χ2检验、Fisher精确概率计算法。以双侧检验P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 三组患者的基本情况和临床资料

对照组、轻度脓毒症组和严重脓毒症组患者基本情况见表 2。三组患者年龄和性别构成比差异无统计学意义。严重脓毒症患者ICU住院天数、APACHE Ⅱ和SOFA评分显著高于疾病对照组和轻度脓毒症组；严重脓毒症患者细菌培养的阳性率和腹腔感染比例显著高于轻度脓毒症组(P < 0.05)。

表 2 入组患者的临床信息和一般资料 Table 2 Clinical information and general information of the patients
指标 对照组 轻度脓毒症组 严重脓毒症组
例数 145 94 78
年龄(岁，x±s) 63.01±16.32 61.47±20.72 63.65±17.71
男/女 104/41 64/30 53/25
病死率(%) 11.03 17.02 47.43
ICU天数(d，x±s) 9.01±6.25 11.41±7.11 15.43±11.53
肺部感染(%) - 60.64 50.00
腹腔感染(%) - 23.40 37.10
微生物阳性率(%) - 35.10 52.54
APACHE Ⅱ[M(P25, P75)] 8 (5~13) 8 (5~12) 15 (10.5~20)
SOFA 2 (0~3) 2 (0~3) 5 (3~8)
表选项
2.2 血清中细胞因子浓度与脓毒症的相关性

表 3所示为诊断后24 h对照组、脓毒症组(包括轻度和严重脓毒症组) 患者血清标本中细胞因子浓度，结果提示两组患者TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10的浓度和危重病学评分(APACHE Ⅱ和SOFA) 差异具有统计学意义。

表 3 脓毒症和对照组细胞因子浓度和危重病评分[M(P25, P75)] Table 3 Cytokine concentrations and severity of illness scores in sepsis and control groups[M(P25, P75)]
指标 对照组 脓毒症组 Z值 P值
TNF-α (pg/mL) 12 (8.68~16.35) 15.8 (9.9~21.2) -4.87 < 0.05
IL-1β (pg/mL) 5 (5~5) 5 (5~5) -1.64 0.10
IL-2R (pg/mL) 754 (496.25~1152.75) 1246 (703.25~1912.5) -7.31 < 0.05
IL-6 (pg/mL) 30.4 (10~87.85) 34.75 (12.9~97.4) -2.07 0.034
IL-8 (pg/mL) 21.7 (13~54.9) 29.6 (18.75~72.55) -4.63 < 0.05
IL-10 (pg/mL) 5 (5~9.1) 10.15 (5.05~20.03) -6.36 < 0.05
APACHE Ⅱ 8 (5~13) 11(6~16.25) -3.43 < 0.05
SOFA 2 (0~3) 3 (1~6) -4.68 < 0.05
表选项
表 4 脓毒症存活组和死亡组患者一般情况、细胞因子浓度和危重病评分[M(P25, P75)] Table 4 General information, cytokine concentrations and severity of illness scores in survival and non-survival sepsis groups[M(P25, P75)]
指标 存活组 死亡组 Z值 P值
年龄(岁) 63.5 (52.75~76.25) 67.5 (53.75~79.25) 0.41 0.52
住院天数(天) 14 (9~25) 11 (7~23) 3.02 0.082
ICU天数(天) 11(7~17) 9.5 (6.75~20.25) 0.60 0.44
TNF-α (pg/mL) 16 (9.98~23.1) 16.65 (10.35~25.98) 0.72 0.40
IL-1β (pg/mL) 5 (5~5) 5 (5~5) 2.90 0.092
IL-2R (pg/mL) 1110 (717.5~1779) 1851.5 (703.75~3157) 9.04 0.003
IL-6 (pg/mL) 29.75 (12.33~105.75) 46.05 (20.75~387) 5.78 0.016
IL-8 (pg/mL) 26.9 (16.53~74.88) 67.55 (28.4~168.5) 13.56 < 0.05
IL-10 (pg/mL) 10.15 (5~21.65) 13.05 (7.55~63.73) 4.57 0.032
APACHE Ⅱ 9 (5~13.25) 16.5 (9.75~25) 27.31 < 0.05
SOFA 2 (0.75~4) 6 (3~10) 35.97 < 0.05
表选项
2.3 血清中细胞因子浓度与脓毒症预后的相关性

所有的脓毒症患者按30 d是否存活，分为死亡组和存活组，比较两组患者的细胞因子浓度差异。发现死亡组患者IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10浓度以及APACHE Ⅱ、SOFA评分明显高于存活组(P < 0.05)，然而年龄、住院天数、ICU入住天数等在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

收集70例脓毒症患者(其中存活组43例，死亡组27例) 第1、3、7天静脉血测定细胞因子的浓度。表 5所示为存活组患者第1、3、7天的细胞因子浓度动态变化情况，第1天和第3天差异无统计学意义，而第3天和第7天之间IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10明显下降，然而危重病评分在第1、3、7天变化不明显。表 6所示为死亡患者第1、3、7天的细胞因子浓度，IL-8和IL-10也存在动态变化，第1天和第3天差异无统计学意义，而第3天和第7天之间差异具有统计学意义。同样，危重病评分差异无统计学意义。结果表明，脓毒症存活组和死亡患者细胞因子的变化发生在72 h后，明显早于危重病学评分。

表 5 脓毒症存活组患者第1、3、7天细胞因子浓度和危重病评分变化[M(P25, P75)] Table 5 Dynamic trends of cytokine concentrations and severity of illness scores at day 1, 3, 7 after diagnosis in survival sepsis group[M(P25, P75)]
指标 第1天 第3天 第7天 Z1值 P1值 Z2值 P2值
TNF-α(pg/mL) 18.3 (11.1~26.6) 16.3 (11.2~28.7) 14.7 (11.2~19.0) 0.02 0.90 2.91 0.088
IL-1β(pg/mL) 5 (5~5) 5 (5~5) 5 (5~5) 0.16 0.69 0.15 0.70
IL-2R (pg/mL) 1327 (930~1811) 1267 (911~1803) 990 (697~1360) 0.02 0.90 3.91 0.048
IL-6(pg/mL) 64.6 (15.7~199) 32.2 (13.6~138) 15.2 (5.1~68.8) 0.77 0.38 5.98 0.014
IL-8(pg/mL) 72.4 (24~141) 60.9 (20.7~84.9) 27.1 (16.3~52.7) 0.55 0.46 7.47 0.006
IL-10(pg/mL) 16.1 (6.7~65.6) 12.4 (5.8~39.4) 5.5 (5.0~9.6) 1.34 0.25 10.92 0.001
APACHE Ⅱ 3 (1~6) 7 (4~15) 7 (3~11) 0.90 0.77 1.20 0.27
SOFA 2 (0~4) 3 (1~5) 3 (1.5~6) 0.03 0.88 1.37 0.24
  注：P1:第1天VS.第3天；P2:第3天VS.第7天；P2：z1:第1天VS.第3天；z2:第3天VS.第7天
表选项
表 6 脓毒症死亡组患者第1、3、7天细胞因子浓度和危重病评分变化[M(P25, P75)] Table 6 Dynamic trends of cytokine concentrations and severity of illness scores at day 1, 3, 7 after diagnosis in non-survival sepsis group[M(P25, P75)]
指标 第1天 第3天 第7天 Z1值 P1值 Z2值 P2值
TNF-α(pg/mL) 17 (10.05~21.42) 15.25 (12.82~22.65) 19.75 (12.73~33.93) 0.001 0.98 1.37 0.24
IL-1β(pg/mL) 5 (5~5) 5 (5~5) 5 (5~5.05) 0.14 0.71 1.26 0.26
IL-2R (pg/mL) 1 647 (697.75~2 726) 1 522 (1 037.75~2 967.25) 1 362 (1 005.75~2 850.25) 0.002 0.98 0.03 0.86
IL-6(pg/mL) 43.05 (19~242.75) 25.75 (11.18~158.25) 37.1 (12.43~809.5) 0.94 0.33 0.76 0.38
IL-8(pg/mL) 69.1(28.4~116) 53.85 (30.03~118) 124.55 (52.28~243.5) 0.43 0.51 5.32 0.021
IL-10(pg/mL) 13.55 (6.48~55.03) 12.95 (6.45~17.8) 19.05 (12.4~72.38) 0.16 0.69 5.12 0.024
APACHE Ⅱ 15 (9~20) 15 (9.5~20.25) 18 (13~21) 0.001 0.96 1.81 0.18
SOFA 4 (2~7.25) 5 (3~8.5) 6.5 (3~10) 0.45 0.50 0.60 0.44
  注：P1:第1天vs.第3天；P2:第3天vs.第7天；P2：z1:第1天vs.第3天；z2:第3天vs.第7天
表选项
2.4 利用炎症/抗炎症细胞因子评分评估患者免疫状态分型

按照表 1所述的分型标准对脓毒症患者进行分型。结果提示轻度脓毒症患者的免疫状态主要以SIRS为主(69.6%)；严重脓毒症患者的免疫状态CARS和MARS比例较高(74.4%)。进一步对脓毒症存活组和死亡组患者的免疫状态进行研究，发现脓毒症死亡组患者主要以MARS状态为主，占患者比例的44.4%，显著高于存活组(22.9%) 见表 7。结果提示MARS状态的患者死亡概率明显增加，是预测患者死亡的高危因素(P=0.007, OR=2.67, 95% CI: 1.36~5.36)。

表 7 轻度/严重脓毒症、存活和死亡患者的免疫状态分型(例，%) Table 7 Immune statuses classification for mild and severe sepsis groups or survival and non-survival sepsis groups (case, %)
组别 SIRS CARS MARS
轻度脓毒症组 64(69.6) 17 (18.5) 11 (11.9)
严重脓毒症组 20(25.7) 18 (23.1) 40 (51.3)
脓毒症存活组 65(55.1) 26 (22) 27 (22.9)
脓毒症死亡组 21(38.9) 9 (16.7) 24 (44.4)
表选项
3 讨论

较多研究已证实细胞因子对于脓毒症的诊断和病情程度的评估具有较好的参考价值，本研究发现细胞因子的浓度与脓毒症患者的预后和病情程度明显相关，尤其是IL-8和IL-10浓度与脓毒症患者的预后有关。IL-8是由单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞所合成和分泌的中性粒细胞趋化因子，对中性粒细胞有激活、脱颗粒作用和中性粒细胞粘附到细胞内皮下基质蛋白，加重炎症反应[4]。目前认为免疫麻痹对于脓毒症的发病具有重要的作用[5]。随着脏器支持手段的提高，更多的患者可以渡过免疫亢进，但最终死于免疫麻痹[6]。IL-10主要由单核/巨噬细胞、Treg细胞和B细胞等分泌，可通过抑制TH1细胞分泌IFN-γ和IL-2等抑制巨噬细胞的功能，并直接作用于巨噬细胞抑制其对于TH1的激活作用。IL-10异常升高提示存在免疫抑制[7]。本研究提示脓毒症患者较差预后与血清中IL-10的浓度相关。Chaudhry等[8]的研究也发现，脓毒症患者血清中IL-10的水平升高，往往提示预后不良和较高的病死率。

Saban等[9]提出随时间的发展脓毒症大鼠血清中炎症和抗炎介质存在动态变化，然而在脓毒症患者血清中炎症和抗炎介质的动态研究开展较少。近年来有研究提示不同病情分级和预后的患者细胞因子的动态变化趋势相同[10]，但是该研究纳入细胞因子监测项目较少，未能全面评估促炎和抗炎细胞因子的变化。本研究发现脓毒症患者细胞因子的变化发生在72 h之后，存活组患者细胞因子的浓度逐渐下降，死亡组患者的浓度持续升高，并且其浓度的变化明显早于常用的危重病医学评分。因此，临床上动态检测尤其在72 h后测定细胞因子浓度，对于判断治疗效果和预后具有较高的价值。

在炎症反应过程中体内免疫细胞可被感染和非感染性刺激物激活，使得体内炎性介质释放增加，这种状态称为SIRS；虽然这一反应对于激活自身防御机制和受伤组织的修复有着重要的作用，但持续的免疫反应最终导致组织损伤，诱发器官功能障碍；疾病的严重阶段或者后期出现T细胞的低反应或无反应，表现为抗原呈递缺陷为特征的免疫功能低下状态，称之为CARS。当患者上述两种状态均存在、极度不平衡时则被称为MARS。本研究发现轻度脓毒症和脓毒症存活组的患者主要以SIRS为主，严重脓毒症和死亡组患者免疫功能存在着严重紊乱，即主要表现为MARS或CARS状态，尤以MARS状态为主，进一步研究发现MARS状态是脓毒症患者死亡的高危因素。这与Hotchkiss等[11]研究结果类似。虽然已有研究证实患者存在免疫失衡，但是对患者的免疫状态未给予评估[12]。本研究采用了与脓毒症病情变化和预后相关的细胞因子进行评估患者的免疫状态，并在国内外首次提出了联合多种炎症/抗炎症介质，根据其浓度的表达进行分类，然后以积分的形式进行评估，研究结果提示本方法能够较好的评估、区分患者的免疫状态，为将来脓毒症的个体化免疫调节治疗提供了参考。目前国内外尚没有开展通过炎症/抗炎症介质的评分进行免疫状态研究，另外细胞因子在脓毒症发病中的作用和效力可能不同；严重脓毒症时多种细胞因子参与其发病，并且细胞因子之间存在着相互作用[13]。本研究只选择了几种常用的细胞因子进行测定，其结果并未与目前开展较广的PCT和CRP等炎症因子作比较，也未与Treg [14]和Presepsin (sCD14-ST)[15]等脓毒症预后相关的监测项目结果进行比较，存在着一定的局限性。另外，细胞因子中位数以多少标本量决定最为合适、评分标准和评分方法等都值得商榷和探讨，免疫状态分型的准确性尚需要进一步验证和优化。

总之，本研究提示细胞因子IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10浓度的动态变化与脓毒症患者的病情程度和预后相关，其趋势变化早于危重病评分。根据这一现象初步构建的免疫状态分型标准，用于评估脓毒症患者预后，为将来脓毒症患者免疫调节的“个性化”治疗提供了一个灵敏的指标。

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