急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是监护室最常见的死亡原因之一。近年来ARDS治疗方法的进展乏善可陈，仍以支持治疗为主。虽然肺保护性通气策略、限制性液体管理等治疗方法已被广泛用于临床治疗，但其病死率仍高达30%~50%^[1-2]。严重脓毒症/脓毒症休克是ARDS最常见的诱因，其本质是炎症反应引起免疫功能失衡，从而造成器官功能损伤。严重脓毒症患者的免疫状态具有非线性与异质性的特点^[3]，将炎症因子等生物标记物^[4-6]，整合进基因组学和蛋白组学技术构建的免疫状态评估模型中^[7-8]，对患者的免疫状态进行监测，从而以此为治疗靶点对免疫状态进行调控，是严重脓毒症的研究热点。鉴于炎症反应也在ARDS的病理生理过程中起着重要作用，已有学者开展了关于ARDS患者免疫功能调控治疗的研究，其中某些结果或将开启ARDS治疗的新方向。

1 糖皮质激素

自从1967年ARDS概念提出以来，临床医生们就开始尝试使用糖皮质激素治疗。皮质醇是机体能在严重应激状态下存活的必需激素。但临床应用糖皮质激素治疗ARDS患者的结果却一直存在争议。4项Meta分析比较了全身性使用糖皮质激素与安慰剂治疗ARDS患者的情况，发现糖皮质激素治疗可改善患者氧合、缩短机械通气时间或ICU住院时间^[9-12]。但是其中仅一项Meta分析发现糖皮质激素治疗可降低ARDS患者的病死率^[9]；而其他3项Meta分析^[10-12]结果均提示激素治疗ARDS无法改善患者预后。

临床研究的发现证实了某些患者会从激素治疗中受益。目前的难点在于如何区分出可能获益的人群。皮质醇的表达与代谢是一个受多种因素调控的过程。既往研究表明，重症感染患者的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA轴) 功能会受损^[13]，但是其最终效应分子皮质醇的表达却具有较大的异质性。这可能与患者基础的肾上腺储备、血清蛋白水平以及皮质醇的代谢分解存在巨大差异有关。其次，皮质醇的功能还与机体应激状态以及皮质醇结合受体的活性有关。同时，ARDS患者的最佳皮质醇水平尚不得而知。因此单纯测定血清皮质醇、游离皮质醇^[14-15]，或是促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激试验之后的皮质醇水平^[16-17]，都无法用于判断患者真实的激素水平以及与之对应的皮质醇功能，也无法单独将其作为评估激素治疗获益的预测指标。

第二个影响激素治疗ARDS效果的因素是治疗时机的选择。在ARDS时，皮质醇可以下调许多促炎因子的表达，如白介素-1(IL-1)，IL-6，IL-8，肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 等，从而抑制过度的炎症反应^[18]。严重感染时，机体的免疫状态会不断地发生变化，时而处于炎症激活状态 (SIRS)，时而处于炎症麻痹状态 (CARS)，有时甚至是两者并存的混合性抗炎症反应综合征 (MARS)。激素治疗的最佳时间是SIRS状态，通常处于ARDS的早期。治疗时间选择不当，会对治疗效果产生重要影响。在一项双盲试验中，早期ARDS患者 (≤72 h) 以2:1的比例随机分配至糖皮质激素组 (n=63) 或安慰剂组 (n=28) 治疗，结果显示糖皮质激素治疗缩短了患者机械通气和ICU住院时间，并降低了ICU内病死率 (21% vs. 43%)^[19]。而对于发病超过14 d的患者，糖皮质激素治疗反而会增加患者的60 d病死率 (35% vs. 8%) 和180 d病死率 (44% vs. 12%)^[20]。但是，仅仅用发病时间去判断免疫状态是不可靠的。许多免疫抑制的患者在ARDS发病初期，即可处于CARS或MARS状态。因此，如何量化地对治疗时机进行判断，是决定治疗效果的一个重要因素。在临床上选择合适的生物标记物用于判断患者的免疫状态，从而选择激素治疗时机才是更精确的方法。前期的RCT研究将hs-CRP>150 mg/L作为截断点，筛选免疫亢进的重症社区获得性肺炎 (SCAP) 患者，随机分组接受激素或安慰剂治疗^[21]。结果发现激素治疗组终点事件发生率 (休克、有创机械通气以及72 h病死率) 要低于安慰剂组。该RCT证实了用生物标记物判断患者的免疫状态从而决定激素治疗时机的可行性。

Remmelts等^[22]将皮质醇水平与炎症标志物结合起来用于挑选感染人群中激素治疗获益的患者，结果令人鼓舞。他们根据CAP患者血清中炎症因子和皮质醇浓度，将入组人群分为四个亚组分别接受地塞米松的治疗，并比较治疗效果。结果发现，免疫亢进、低皮质醇浓度组激素治疗后，该组患者的预后改善。虽然研究人群并不是ARDS患者，但由于肺炎是ARDS最常见的病因，因此有理由相信，皮质醇联合某些炎症分子共同构建评估模型，可能是判断激素治疗效果较好的方法，也将成为以后激素调节ARDS患者免疫功能的主要模式。

2 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 是一种细胞因子，可促进免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞以及浆细胞成熟。与糖皮质激素不同，GM-CSF不是单纯的抑制炎症反应，而是具有调节免疫状态的功能。其治疗ARDS的机制可能与其可以维持肺泡巨噬细胞的活性，改善宿主的防御能力有关^[23]。而临床观察也发现肺泡灌洗液中GM-CSF升高的ARDS患者生存率更高^[24]。虽然现今GM-CSF治疗ARDS为小样本的RCT研究，并没有得到改善病死率的阳性结果^[25]，但是其治疗靶点的独特性还是让人期待大样本RCT研究可以证明其治疗价值。

3 间充质干细胞

间充质干细胞 (MSCs) 治疗ARDS是近年来研究的热点，免疫调节是其治疗ARDS的众多机制之一。将MSCs与单个核细胞共培养，两种细胞分泌IgG都增加；而将MSCs与LPS刺激后的单个核细胞共培养时，则表现为两种细胞分泌IgG都受到抑制，且程度与LPS刺激水平正相关^[26]。这说明了MSCs会根据外界刺激抑制或增强免疫反应，真正做到调节免疫反应的方向。

近期两项Ⅰ期临床试验已经完成，结果发现无论低剂量还是高剂量，输注MSCs的耐受性都较好^[27]，且应用MSCs治疗的患者在第5天时表面活性蛋白D的水平降低，提示肺泡上皮细胞损伤有所改善^[28]。相关研究团队已经开始着手准备Ⅱ期临床试验。相信在不久的将来，间充质干细胞可以为ARDS的患者提供额外的治疗选择。

综上所述，鉴于免疫反应的复杂性，以及其在ARDS发病过程中的重要作用，如能更好地对其进行监控，评估机体的免疫状态，再进行精确的调控，势必会改善ARDS患者的预后。由此可见，免疫调控必定会成为将来ARDS治疗的重要靶点之一。