1 资料与方法

患者男性，53岁，主因“发热10 d”于2015年9月30日转诊至北京大学人民医院急诊科。患者10 d来无明显诱因出现发热，持续不缓解，多次监测体温在39.4~40.3 ℃间，伴乏力、纳差、全身酸痛、体质量下降，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛等。院外血常规：WBC 4.67×10⁹/L、N% 87.6%、Hb 109 g/L、PLT 90×10⁹/L；胸部CT示，纵膈淋巴结肿大；腹部增强CT示，脾脏弥漫多发低密度结节 (淋巴瘤？转移瘤？)，脾大；诊断为“发热待查”，予对症处理后转诊至我院急诊科。既往体健。否认药物过敏史。无疫区、疫地旅居史。

入院查体：T 39.5 ℃，P 103次/min，R 26次/min，BP 100/60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，SpO₂ 92%。神志清，精神差，急性病容。皮肤、巩膜黄染。颈部、锁骨上、腋窝淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率103次/min，心律齐，心音低，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛。肝脏未触及；脾脏肋下2 cm，质软。肠鸣音3次/min。双下肢无水肿。入院后完善相关检查：多次血常规均示三系减低：WBC 1.98~3.50×10⁹/L、Hb 74~88 g/L、PLT 8~74×10⁹/L；ESR 26 mm/h，PCT >25 μg/L；生化全项：TP 42.8~48.8 g/L、ALB 23.7~27.3 g/L，TBIL进行性升高：28.9~141.6 μmol/L，DBIL进行性升高：22.6~115.7 μmol/L，ALT 67~85 U/L、AST 71~253 U/L、TG 1.83~2.48 mmol/L、Na⁺ 126.6~132.4 mmol/L，其余未见异常。积极查找病原学，先后三次血培养均阴性；肺炎衣原体抗体、肺炎支原体抗体、嗜肺军团菌抗体、抗布鲁菌抗体、结核菌抗体均阴性；CMV-DNA、ADV-PCR阴性，EBV-PCR 7.39×10⁴拷贝/mL (参考值 < 5×10²拷贝/mL)。肿瘤标志物：CEA 5.99 ng/mL、NSE 216.8 ng/mL；免疫球蛋白、C3、C4未见明显异常。骨穿显示“骨髓增生Ⅳ级，粒系占74%、红系占18%、血小板偏少”，骨髓活检：造血组织增生低下。患者入院后体温波动在38.5~41 ℃间，予广谱抗生素及激素治疗，体温无明显下降。总结该患者临床表现为：持续发热、黄疸、脾大、血细胞三系减低、低蛋白血症、高甘油三酯血症、肝功能异常、低钠血症等，临床考虑噬血综合征不能除外。遂行铁蛋白检测：结果为15 575 ng/mL；进一步行PET-CT检查示“脾脏弥漫性代谢活性增高病灶，双侧颈部、纵膈多发代谢活性增高淋巴结，首先考虑恶性病变合并噬血细胞综合征，淋巴瘤可能性大”。由于患者骨穿及骨髓活检未发现噬血现象，建议淋巴结活检或再次骨穿以明确诊断，患者及家属拒绝；予对症支持治疗后患者最终死亡。

2 讨论

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，又称为噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome，HPS)，是由于NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能低下，不能及时有效地清除病毒或其他抗原从而持续地刺激和活化免疫细胞，导致淋巴细胞和组织细胞增殖并大量释放多种细胞因子 (所谓“细胞因子风暴”)，最终引起多器官高炎症反应和组织损伤的一组临床综合征^[1-2]。自HLH首个诊断标准及治疗方案推广实施以来，患者的临床结局发生了显著转变，在此之前HLH的病死率高达95%，而目前患者的治愈率高达55%^[3-4]。该病诊断困难，是由于其临床表现 (发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、皮疹、神经系统异常、血细胞减少、黄疸等) 与败血症、肝炎、自身免疫性疾病、脑炎、病毒感染等疾病的临床表现类似^[5]。目前国际上广泛采用由国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案进行诊断，并将HLH分为原发性和继发性两种类型^[6]。HLH-2004方案将满足以下两条中任1条的可诊断为HLH。(1) 发现HLH相关的分子遗传学异常；(2) 满足下列诊断标准8项中的5项：①发热；②脾肿大；③至少累及两系的血细胞减少：血红蛋白＜90 g/L (新生儿＜100 g/L)，中性粒细胞绝对值 < 1.0 X10⁹/L，血小板计数 < 100×10⁹/L；④高甘油三酯血症伴或不伴低纤维蛋白原血症：甘油三酯 (空腹)≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓检查/活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺/活检发现噬血细胞，同时无恶性病证据；⑥NK细胞活性降低或完全缺少；⑦血清铁蛋白增高 (≥500 μg/L)；⑧可溶性CD25≥2 400 U/mL。值得注意的是，虽然脑脊液单核细胞数和 (或) 蛋白增高、黄疸、肝酶升高、低蛋白血症、低钠血症、LDH增高等表现不作为诊断标准，但支持HLH的诊断。

原发性HLH主要包括家族性HLH和由HLH相关基因缺陷所致的免疫缺陷综合征。其中，家族性HLH是由UNC13D基因、STX11基因、编码PRF1(穿孔素) 的基因等突变引起的疾病^[7-9]。HLH患者有家族史，有助于诊断家族性HLH^[10]。新近的研究证实，细胞因子白介素-33(interleukin-33，IL-33) 及其受体人基质裂解素2(stromelysin2，ST2) 在家族性HLH小鼠模型中的表达是上调的；终止ST2信号传导后小鼠的生存状况显著改善，且多种用以评估病情严重程度的参数均有所下降：如血清T细胞介导产生的IFN-γ水平^[11]。该项研究可能会成为家族性HLH新的治疗策略。

继发性HLH常见于严重感染、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病所致的严重免疫活动增强。其中，EB病毒感染是感染性疾病相关的HLH最常见的原因^[12]。机体感染EB病毒后不仅可能会发展为慢性活动性疾病：如外周T细胞淋巴瘤、NK细胞白血病等淋巴组织性肿瘤^[13-15]；还可表现为急性感染所导致的继发性HLH：此病总体病死率高达50%^[12]。该患者EBV-PCR明显升高，考虑为继发性HLH。

HLH的诊断标准也在不时地做出更新，目前被广泛接受的为HLH-2004方案。然而临床上仍存在着这样一些病例：虽然临床表现高度吻合HLH，但却不能满足目前的诊断标准。因为现行的诊断标准中可溶性CD25定量、NK细胞活性在许多医院是无法完成的，并且除骨髓、肝脏、淋巴结以外的其他器官即便发现了噬血现象也不能被用于诊断，而骨髓的噬血现象可能需要多次骨穿及骨髓活检才能被发现。骨髓活检诊断HLH的灵敏度为83%、特异度为60%^[16]，低于铁蛋白的应用价值，铁蛋白>10 000 μg/L时诊断HLH灵敏度及特异度高达90%^[17]。

目前为止，文献报道F-¹⁸FDG (¹⁸F脱氧葡萄糖) PET-CT在HLH诊断中应用价值的资料并不多。有研究报道，PET-CT在诊断HLH患者是否出现骨髓浸润的特异度比骨髓检查高了11.3%(P=0.039) ^[18]。不仅如此，在HLH患者中F-¹⁸FDG PET-CT发现恶性肿瘤的敏感度、特异度、诊断的准确性分别为100%、66.7%和75%，并且通过单变量分析显示骨髓、脾脏对F-¹⁸FDG的摄取越多，患者寿命越短^[19]。因此，PET-CT可能在诊断HLH中扮演了重要的角色^[20]。由此认为HLH的诊断标准可能需要考虑到PET-CT的应用价值，以便尽早诊治HLH。

此患者以发热就诊，在筛查感染性疾病、肿瘤性疾病及风湿免疫性疾病后病因仍不明确，行血清铁蛋白及PET-CT后诊断为HLH。不足之处为由于患者及家属拒绝淋巴结活检及再次骨穿，致使缺少病理学上的诊断依据。