2017, Vol. 26
a pilot feasibility trial[J]. Chin J Emerg Med, 2017, 26(4): 420-425.
a pilot feasibility trial
心脏手术对呼吸功能存在明显的影响，几乎所有的术后患者都存在呼吸功能受损，导致出现不同程度的低氧血症[1]。无创通气 (non-invasive ventilation，NIV) 能够避免气管插管，减少机械通气相关并发症，已被越来越多的应用于心脏外科术后低氧血症的治疗[2]。
在NIV的实施过程中，患者的舒适度是NIV成功的关键因素。虽然已有大量研究致力于选择合适的通气界面 (面罩/头罩) 以增加患者的舒适度，但仍有超过10%的患者会因NIV不耐受而导致治疗失败，这类患者的病死率显著增加[3]。值得注意的是，躁动被认为是NIV的相对禁忌证[4]。因此，减少躁动、提高患者的依从性和耐受性是NIV治疗成功的重要因素。对NIV不耐受的患者在尝试选择合适的通气面罩和优化机械通气设置之后是否可给予镇静治疗，各家观点不一[5-7]。理想的镇静治疗能减少患者的激惹和谵妄，缓解疼痛，减低交感兴奋阈值，提高患者对NIV的耐受性[6]。但是镇静治疗是否会掩盖NIV失败而延误气管插管的时机进而增加患者的病死率[8]，这个问题目前仍存在争议。
右美托咪定作为一种新型的镇静药物，具有镇痛、抗焦虑、抗交感作用，但不影响患者的自主呼吸。已有多项随机对照研究 (RCT) 评估了右美托咪定用于NIV镇静的有效性和安全性[9-11]，但是右美托咪定用于心脏外科术后NIV不耐受患者的经验依然较少。本研究将着重探讨右美托咪定对此类患者呼吸功能、血流动力学以及NIV结局的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料前瞻性收集复旦大学附属中山医院重症医学科2015年8月至2016年10月心脏外科术后出现低氧血症同时接受NIV治疗的患者。其中35例患者在选择合适的通气面罩和优化机械通气参数设置后仍持续存在不耐受 (要求中断或难以配合) NIV，接受了右美托咪定镇静治疗。
所有患者通过中心静脉导管持续微量泵注盐酸右美托咪啶注射液镇静[0.3~0.6 μg/(kg·h)]，江苏恒瑞医药股份有限公司)。镇静目标为Ramsay评分2~3分，并据此调节右美托咪啶的泵注速度，不超过0.6 μg/(kg·h)。
排除标准：严重血流动力学不稳定 (如低血压：液体复苏及升压药物维持下平均动脉压低于65 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)、恶性心律失常、意识障碍 (GCS评分 < 10分)、孕产妇等。
1.2 NIV治疗方案NIV设置：所有NIV患者通气均选择尺寸、界面、贴合度合适的ZS-MZ-A面罩 (上海中山医疗科技发展公司)，连接Drager呼吸机 (Drager, Lubeck, Germany)。呼气末正压 (positive end expiratory pressure, PEEP) 初始设置为5 cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)，根据需要每次逐步上调2~3 cm H2O (不超过8 cm H2O)；逐步上调压力支持 (PSV)，每次上调2~3 cm H2O以维持潮气量 (Vt)6~8 ml/kg和呼吸频率 (RR) < 25次/min。
NIV撤离：制定标准化的无创通气治疗过程。第1个24h期间，持续NIV直到氧合改善及临床症状好转；之后当PEEP降低至5 cmH2O以下每日暂停NIV和右美托咪定30 min，并予氧疗下观察患者的耐受情况。如果出现病情反复，治疗并寻找可能的原因，同时继续NIV。NIV和右美托咪定均随着临床症状改善而逐步撤离。若患者病情保持稳定，RR < 25次/min且PaO2/FiO2>200 mmHg，则停止NIV支持及镇静治疗。
气管插管指征：右美托咪定镇静后，患者仍无法耐受NIV；RR>25次/min和 (或) PaO2/FiO2 < 150 mmHg；病情急剧恶化，患者出现呼吸窘迫或痰液严重潴留、误吸可能；血流动力学不稳定或严重心律失常；意识障碍；患者坚持拒绝 (或难以配合) 继续NIV。ICU主治医生根据病情综合判断决定是否需要气管插管。
1.3 收集资料观察指标包括：予镇静实施前、实施后1 h及后续每间隔1 h记录血压 (BP)、心率 (HR)、呼吸频率 (RR)。每4 h采集动脉血气分析。全程记录NIV过程中的不良事件如气胸、反流误吸、皮肤破损等。
终点事件：无创通气成功标准为患者在ICU期间成功避免了气管插管，且转出ICU后至少48 h内未再返回ICU。无创通气失败标准为患者在NIV期间接受气管插管或死亡。
1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件，正态分布的计数资料以均数±标准差 (x ±s) 表示，计量资料以例数 (n，%) 表示。正态计数资料采用成组t检验进行比较，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。危险因素分析采用多元逐步Logistic回归分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料和临床特征35例NIV不耐受患者接受了右美托咪定镇静治疗。其中NIV成功20例 (57.14%)，所有患者全部存活离开ICU，接受NIV的平均时间为 (34±7) h。15例 (42.86%) 患者NIV失败，最终有6例患者接受了气管切开。NIV失败组3例患者死亡，4例患者自动出院，8例患者成功拔除气管插管/气切导管后出院 (图 1)。两组患者在性别、体质量指数、年龄、手术类型、急性生理学及慢性健康状态评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、欧洲心血管手术危险因素评分 (EuroSCORE) 的基线比较差异无统计学意义 (表 1)。
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| 图 1 35例NIV不耐受患者接受右美托咪定镇静后的转归 Figure 1 Outcome of patients of NIV intolerance requiring dexmedetomidine sedation |
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| 指标 | 成功组 | 失败组 |
| 病例数[n, (%)] | 20(57.14) | 15(42.86) |
| 男性比例[n, (%)] | 13(65) | 8(53.33) |
| 体质量指数 (kg/m2) | 23±4 | 21±5 |
| 年龄 (y) | 62±10 | 59±7 |
| 手术类型 | ||
| 瓣膜手术[n, (%)] | 10(50) | 6(40) |
| 冠脉搭桥手术[n, (%)] | 6(30) | 5(33.33) |
| 主动脉手术[n, (%)] | 2(10) | 2(13.33) |
| 其他手术[n, (%)] | 2(10) | 2(13.33) |
| APACHE Ⅱ | 13±4 | 14±6 |
| EuroSCORE | 5±3 | 5±3 |
| EF (%) | 54±17 | 50±13 |
| 注：APACHE Ⅱ急性生理学及慢性健康状态评分Ⅱ；EuroSCORE欧洲心血管手术危险因素评分；EF ejection fraction射血分数 | ||
两组患者基线水平 (NIV开始时) 的RR、PaO2/FiO2、PaCO2、PH、HR、MAP差异无统计学意义。在NIV 1 h和4 h后，两组患者RR均明显下降 (P < 0.05)，NIV成功组RR更低 (P < 0.05)。与基线值相比，两组患者的PaO2/FiO2在NIV后1 h和4 h也均明显改善 (P < 0.05)，且NIV成功组改善更为明显 (P < 0.05)。HR在NIV后1 h和4 h与基线值相比均明显下降 (P < 0.05)，但两组间差异无统计学意义。PaCO2和MAP在治疗过程中均无显著变化，两组比较差异差异无统计学意义 (表 2)。
| 指标 | 成功组 | 失败组 |
| RR (次/min) | ||
| NIV开始时 | 32±10 | 30±9 |
| NIV1 h后 | 20±4a | 24±6ab |
| NIV4 h后 | 16±6a | 22±5ab |
| PaO2/FiO2 (mmHg) | ||
| NIV开始时 | 136±45 | 130±56 |
| NIV1 h后 | 194±15a | 175±24ab |
| NIV4 h后 | 205±12a | 180±23ab |
| PaCO2(mmHg) | ||
| NIV开始时 | 38±8 | 41±12 |
| NIV 1 h后 | 40±4 | 40±5 |
| NIV 4 h后 | 38±5 | 37±6 |
| pH | ||
| NIV开始时 | 7.36±0.65 | 7.33±0.55 |
| NIV 1 h后 | 7.40±0.45a | 7.36±0.75b |
| NIV 4 h后 | 7.40±0.23a | 7.36±0.77b |
| HR (次/min) | ||
| NIV开始时 | 110±12 | 104±8 |
| NIV 1 h后 | 87±16a | 90±15a |
| NIV 4 h后 | 91±16a | 93±18a |
| MAP (mmHg) | ||
| NIV开始时 | 75±5 | 77±10 |
| NIV 1 h后 | 72±7 | 75±8 |
| NIV 4 h后 | 74±3 | 75±4 |
| 注:与NIV开始时比较，a P < 0.05;与NIV成功组相比，bP < 0.05 | ||
将上述呼吸功能和血流动力学指标进行Logistic回归分析，结果发现NIV 1 h后RR>23次/min (OR=3.2，95%CI：2.043~4.301，P < 0.01)、NIV 4 h后RR>20次/min (OR=2.1，95%CI：1.659~3.231，P=0.025), NIV 1 h后PaO2/FiO2 < 178 mmHg (OR=2.4，95%CI：1.892~3.287，P < 0.01) 以及NIV 4 h后PaO2/FiO2 < 185 mmHg (OR=1.7，95%CI：1.243~2.365，P=0.041) 是预测NIV失败的危险因素。见表 3。
| 因素 | 比值比 (OR) | 95% CI | P值 |
| NIV 1 h后RR>23次/min | 3.2 | 2.043~4.301 | < 0.01 |
| NIV 4 h后RR>20次/min | 2.1 | 1.659~3.231 | 0.025 |
| NIV 1 h后PaO2/FiO2 < 178 mmHg | 2.4 | 1.892~3.287 | < 0.01 |
| NIV 4 h后PaO2/FiO2 < 185 mmHg | 1.7 | 1.243~2.365 | 0.041 |
肺部并发症是心脏外科术后常见的并发症，原因包括：体外循环引起的全身炎性反应、心源性及非心源性肺水肿、外科操作引起的呼吸力学改变、术后卧床或胸腔引流管疼痛刺激导致的肺不张等[1]。本研究小组前期基于重症超声对心脏外科术后低氧血症原因评估，发现常见原因包括肺水肿、肺实变、胸腔积液、气胸等[12]。合理应用NIV能减少呼吸做功，改善肺泡通气和氧合，减少再插管率；还能减少静脉回流，降低心脏的前、后负荷，增加心输出量[1, 13]，在心外科术后呼吸衰竭患者中治疗作用显著[14]。但是由于面罩引起的疼痛、不适、烦躁或幽闭恐怖症而引起的面罩不耐受可能导致患者拒绝或无法配合NIV，最终导致NIV失败。有研究显示因患者面罩不耐受导致的气管插管机率为9%~22%[6]。目前关于NIV不耐受的患者是否应给予镇静存在争议[5, 7]。支持者认为NIV期间进行镇静是安全有益的，虽然NIV时镇静的理想指征是未知的，但患者出现不耐受和 (或) 缺乏配合而拒绝继续NIV时，为了避免气管插管，镇静是必要的选择，甚至能够避免55%~70%的气管插管[9-10, 15-17]；反对者认为大多数急性呼吸衰竭的患者 (大约80%) 进行NIV治疗时不需要接受任何形式的镇静治疗，患者仍可以成功耐受[18]。他们建议在考虑使用镇静/镇痛药物来改善患者舒适感之前，临床医师应总是首先考虑已知的改善患者耐受性和配合的其他因素，如优化面罩的选择 (类型、尺寸和贴合度)、正确地优化设备和呼吸机设置参数、控制气体泄漏等[19-20]。同时，在缺乏有经验的医护人员和密切监护下，镇静治疗是存在风险的，特别是呼吸衰竭和慢性二氧化碳潴留的患者，必须频繁调整剂量，以避免镇静过度[5]。
临床上用于NIV不耐受患者镇静的常用药物包括：GABA能激动剂 (咪达唑仑或丙泊酚) 和阿片类药物 (吗啡或瑞芬太尼)[15-17, 21]。但是这两类药物都抑制呼吸中枢，尤其是过度镇静后患者的咳嗽反射、咳痰能力下降。新型替代方案右美托咪定是一种具有不同作用机制的α-2肾上腺素受体激动剂，通过蓝斑核产生镇静和抗焦虑作用，同时通过在脊髓的止痛受体而产生镇痛作用，降低应激反应而无明显呼吸抑制[11, 22]。由于没有呼吸抑制的不良反应，理论上更适合NIV的患者。已有RCT研究针对不耐受NIV的COPD急性发作患者比较持续24h静注右美托咪定和咪达唑仑，结果显示，虽然使用右美托咪定或咪达唑仑对NIV的失败率并无差异，但与咪达唑仑相比，右美托咪定维持足够镇静状态的剂量更小 (P < 0.01)[10]。另一项在急性肺水肿合并低氧血症患者中的RCT研究显示，与咪达唑仑相比，右美托咪定除了有较高的心动过缓发生率外 (18.2 % vs. 0%，P=0.016)，没有其他严重不良反应。主要指标失败率 (气管插管) 方面，右美托咪定组NIV失败率也低于咪达唑仑组 (21% vs. 45%，P=0.043)。另外，右美托咪定组患者镇静水平达到清醒的数量更多，且机械通气时间和ICU住院时间明显减少，院内感染的发生率更低[9]。这些研究充分肯定了右美托咪定在NIV患者镇静治疗中的有效性和安全性。
目前关于心脏外科术后NIV不耐受患者镇静策略的研究文献报道较少。NIV在心脏外科围手术期呼吸衰竭的治疗中发挥着重要的作用，但是NIV不耐受会导致患者氧耗增加，同时增加反流误吸和呼吸机相关性肺损伤的发生率。一旦NIV失败需要再次气管插管则容易导致血流动力学的剧烈波动甚至循环衰竭。因此，对于心外科术后NIV不耐受患者，为避免气管插管，给予适度镇静是值得考虑的选择。但同时此类患者又常合并血流动力学不稳定，镇静治疗对循环的安全性亦需要考量。
本研究结果显示：对于心脏外科术后NIV不耐受且合并低氧血症的患者，在选择合适的通气面罩和优化机械通气设置后，采用右美托咪定挽救性镇静治疗，所有患者的RR、HR均明显下降，PaO2/FiO2也明显改善，57.14%的患者得以成功避免气管插管。同时，本研究发现NIV成功组的RR下降和PaO2/FiO2改善较NIV失败组更为明显。在治疗过程中所有患者的PaCO2和平均动脉压 (MAP) 均无显著变化，说明对心脏外科术后NIV不耐受患者实施右美托咪定的挽救性镇静后，显著改善患者舒适度、耐受性，减少NIV失败，同时患者自主呼吸未受抑制，血流动力学稳定。同时，本研究还发现对于实施挽救性镇静之后，如果患者在1 h或4 h的RR下降或PaO2/FiO2改善不明显，则提示NIV可能失败，临床医生应提高警惕，避免延误气管插管的时机。
本研究有一定的局限性。首先，本研究并非随机对照研究，所有入组病例均为NIV不耐受且接受右美托咪定挽救性镇静的患者，并未设置对照组 (不镇静或者采用其他药物镇静)；其次，本研究入组的病例均为心脏外科围手术期患者，且患者的血流动力学相对平稳，因此结论无法外推至所有的NIV患者；另外，本研究样本量较小，影响了研究的可信度，其结论有待更大样本的前瞻性研究证实。
综上所述，本研究显示右美托咪定应用于心脏外科术后NIV不耐受患者的挽救性镇静治疗安全有效。早期识别NIV失败的危险因素可有助于对此类患者的及时干预。本项可行性研究的初步结果为后续在心脏外科围手术期患者中开展RCT研究积累了初步的临床经验。
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