随着当今社会的不断发展，人们工作和生活节奏日益加快，作为社会主要生产力人群的青年人所承受的躯体和精神压力与日俱增。长期躯体疲劳和过度脑力负荷，以及随之引起的抑郁、烦躁等不良心理情绪共同构成了目前青年人所普遍承受的不良应激状态。慢性疲劳应激所致的青年人猝死事件屡见不鲜，尤其是北上广深等一线城市，这些生命的早逝不仅给其家庭带来了巨大的灾难，同时也对社会生产造成了严重的负面影响，并产生了庞大的医疗和社会负担。

1 青年人心源性猝死流行病学

调查显示，我国约80%的白领处于过劳状态，在30岁至50岁英年早逝人群中，95.7%的人死于过度疲劳引起的致命性疾病，其中80%为心源性猝死^[1]。心源性猝死 (sudden cardiac death，SCD) 指因心血管原因造成的突然死亡，可伴或不伴有结构性心脏病。通常认为，SCD为突然发病1 h内或距离最后所知稳定状态24 h内的死亡。其病因最常见的是急性冠脉综合征、扩张型心肌病、遗传基因相关的节律紊乱 (如长QT综合征、Brugada综合征及儿茶酚胺相关性多态性室性心动过速) 以及各种类型的心肌病 (如应激性心肌病) 等^[2-3]。据统计，美国每年心源性猝死的总人数为30万，年发生率为0.1%~0.2%，欧洲的发生率与美国相似，中国人群猝死的流行病学调查显示，我国猝死发生率为41.84例/10万人每年，发生率约为一般人群的0.04%，低于欧美国家，但以全国13亿人口进一步推算，我国每年有近54.4万人发生猝死，平均每天约1 500人^[4]。受制于我国的院前救助水平和急诊转运体系，我国猝死的院外抢救成功率不足1%^[4]。故深入研究长期疲劳所产生的不良应激与青年人猝死的关系，明确青年人猝死的机制，采取有效的预防措施，对于个体、家庭和社会三个层面都具有重大的意义。

2 应激在心源性猝死中的桥梁作用

应激是指机体在适应生存环境中各种不利因素的过程中，实际或认知上的要求与适应和应付能力之间的不平衡所导致的躯体及心理的紧张状态及其反应^[3]。随着现代医学的进步，人类愈发清晰地认识到，健康与生命的转归取决于环境与机体交互作用的生物学效应，环境因素是疾病发生的重要因素之一，据统计，大约疾病的70%~90%的危险度可归因于环境暴露的影响^[5]，而应激则是环境与机体交互作用的重要界面。猝死作为应激性疾病最严重的结果，特别是应激所致的青年人群猝死，是近年来国内外对于应激性疾病研究的热点，应激引起的猝死不仅局限于人类，在动物中也存在类似的问题，当动物不能逃走，受到捆被置于可预料到有过多过强刺激的地方，以及配偶死亡后，动物往往发生迅速死亡。曾有报道，当一只美洲骆驼被射杀后，其配偶在几分钟内死亡。心源性猝死前奏往往是心律失常，导致心脏骤停^[6-8]。应激致心源性猝死的机制，Lown提出四个相关联的假说即：猝死的直接原因是心室颤动；在猝死之前早就存在着电不稳定性；反映电不稳定性的指标是某种类型的室性期前收缩；应激可引起电不稳定性的发生，增加对室颤的易感性。此外，慢性疲劳应激对交感神经的长期强烈刺激，可使实验动物的期前收缩的刺激阈值，以及引起室颤的电刺激阈值降低，因此交感神经在心源性猝死中也起着重要作用。

3 慢性疲劳应激与青年人冠心病

冠心病在心源性猝死中占65%~80%^[9]，作为心源性猝死的最重要原因，长期慢性疲劳应激引发青年人冠心病患者心源性猝死的情况屡见不鲜。慢性疲劳应激既是青年人早发冠心病的病因，又是青年冠心病患者心源性猝死的诱因。据大量研究表明，冠心病的发生、发展与许多生物的、心理的和社会的因素有关，包括遗传、高血压、高血脂、吸烟、酗酒、肥胖、A型行为类型、社会关系不协调和焦虑抑郁等因素^[10-11]。脂质代谢紊乱、血液动力学改变和动脉壁本身变化，是冠心病发生的直接因素，心理和社会因素可通过神经内分泌中介机制影响上述3种过程，从而影响冠心病的发生、发展^[12]。研究表明^[13]，在工作时间过长、负担过重、担任两种以上不同工作等慢性疲劳应激状态下，均可能增加冠心病的发病率与病死率。青年冠心病患者长期处于慢性疲劳状态，使炎性因子和白细胞的堆积破坏冠状动脉的血管内皮结构，促使体内炎症细胞释放白细胞介素和肿瘤坏死因子等降解冠脉粥样斑块的细胞外基质，降低斑块的稳定性，导致冠脉再阻塞引发急性心肌梗死；此外，大冠脉有丰富的α-肾上腺能受体的分布，慢性疲劳应激状态持续激活含有丰富去甲肾上腺素能神经元的蓝斑核脑区，交感神经张力持续亢进，儿茶酚胺分泌增多，兴奋冠脉的α受体，引起冠脉痉挛促使青年冠心病患者心肌梗死再发生，致心源性猝死的风险增加。

4 慢性疲劳应激与青年人应激性心肌病

应激性心肌病 (stress induced cardiomyopathy，SCM) 又称Takotsubo心肌病，是一种与精神或躯体应激相关的，以暂时性左室 (也可能累及右室) 室壁运动功能异常为主要表现的心脏疾患，其心电图表现和临床表现与急性冠脉综合征非常相似^[14]。荟萃研究发现^[15]以拟诊急性冠脉综合征、心力衰竭、心律失常入院的患者中，约1%~2%的患者为应激性心肌病，因目前临床医师对该病认识不足，常导致误诊漏诊，应激性心肌病也是心源性猝死的主要病因之一。躯体应激及精神应激被认为是应激性心肌病的主要病因^[16-17]，随着现代社会工作生活压力的不断增加，青年人作为社会生产力的主力军，长期处于机体疲劳精神压抑的慢性疲劳应激状态，导致应激性心肌病的发病率不断增加，应激性心肌病作为心源性猝死的原因之一已逐渐引起专家学者的关注。Wang等^[15]在对青年应激性心肌病的系统评价中发现：躯体应激为青年应激性心肌病患者的主要诱发因素；青年女性的发病率要高于青年男性，原因可能与女性心脏对交感神经的敏感性更高，更易发生心脏收缩障碍，且女性具有较男性更脆弱敏感的特质对应激的反应阈值更低有关。慢性疲劳应激在青年人应激性心肌病病理生理过程中的作用机制尚不清楚，可能存在的发病机制是长期慢性疲劳应激可能引起大脑结构的改变，人体对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的反应敏感性降低，促肾上腺皮质激素及糖皮质激素分泌增加提高机体的代谢功能活动应对外界损伤性应激，同时促肾上腺皮质激素增强肾上腺髓质肾上腺素、去甲肾上腺素的释放导致体内儿茶酚胺长期保持较高水平，超生理量的儿茶酚胺对心脏的毒性作用促使青年人应激性心肌病的发生^[18-20]。

5 慢性疲劳应激致心律失常的发病机制

当人体长期处于疲劳应激状态下，线粒体产生高活性分子如活性氧自由基 (reactive oxygen species，ROS) 产生过多，氧化程度超出氧化物的清除能力，导致一系列心肌离子通道变化引起室性心律失常的发生。已经证实ROS通过多种途径影响Na离子通道功能，在转录水平，ROS通过减少mRNA的表达而减少Nav1.5钠通道基因的表达^[21-22]；在蛋白质水平，ROS直接使Nav1.5钠通道蛋白中的蛋氨酸氧化失活，导致Na离子通道电流峰值降低^[23]，ROS还能增加Na离子通道开放的概率，导致后期钠电流增加引起心脏节律的变化包括动作电位、早期后除极的延长以及钙离子超载^[24-25]。ROS还可通过间接改变膜脂环境或通过激活信号传导分子如蛋白激酶C^[26]、钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ^[27]影响钠离子通道磷酸化降低钠电流峰值，导致心律失常的发生。钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ的激活还可以磷酸化Cav1.2钙通道的亚基，使L-型钙离子通道开放^[28]，钙内流增加以及心肌细胞对异丙肾上腺素的反应性增强^[29]，导致后除极延迟和心脏收缩障碍。另外，细胞内过量的ROS可降低钾离子的电流复极，延长动作电位的持续时间、后去极化早期时间，增加了心肌细胞的电异质性和心律失常的易患性。最后，ROS所致线粒体功能障碍也可引起线粒体膜电位去极化，导致sarcKATP通道开放，进而形成了一个传播去极化波的灌电流，增加了传导阻滞和心律失常的可能^[30]。综上，慢性疲劳应激可能通过增加ROS产生，引起心肌离子通道变化致室性心律失常，促使心源性猝死的发生。

慢性疲劳已经成为高速发达现代社会中普遍存在的“现代病”，是高压力下青年人心源性猝死的重要诱因。深入研究慢性疲劳应激与青年人心源性猝死间的关系，探索慢性疲劳应激致心源性猝死的早期预警机制刻不容缓，从而筛查慢性疲劳应激状态下青年人猝死高危群体，及早采取预防措施，为社会中坚力量的青年人群提供一道保险，为保障家庭和社会主要建设力量的健康做出一些贡献。