近年来研究显示肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system, RAS) 的功能作用与Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4) 密切相关。结合国内外最新研究进展，将RAS成员与TLR4在各个不同系统中的关系与作用总结综述如下。

1 RAS成分及作用概述

RAS是人体内重要的体液调节系统。近年来发现，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、脑、肾、胰腺等多种器官组织中均有肾素及血管紧张素原的基因表达，且这些组织富含血管紧张素转换酶 (angiotensin-converting enzyme，ACE) 和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ) 的受体，从而证实除全身性的RAS外，在各器官组织中还存在相对独立的局部RAS，这种局部RAS比循环RAS在各脏器活动调节中起着更直接、更重要的生理与病理作用^[1]。血管紧张素原 (angiotensinogen，AGT) 是RAS的最基本物质，最终转化为效应因子AngⅡ，几乎所有己知的AngⅡ对组织的作用与调节炎症反应、细胞生长均由血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin receptor 1，AT1R) 介导。RAS系统目前包括RAS经典轴ACE-AngⅡ-AT1R轴及RAS新轴ACE2-Ang (1-7)-Mas受体轴。RAS经典轴被认为具有收缩血管、促进增殖、促进炎症反应及器官纤维化等作用。ACE2-Ang (1-7)-Mas受体轴被称作RAS第2代谢轴，血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2) 是组织RAS系统激活后特异性的负性调节因子。血管紧张素1-7[(angiotensin1-7，Ang (1-7))]主要是由ACE2水解AngⅡ生成，Ang (1-7) 通过Mas受体发挥抗炎、抗纤维化、舒张血管、抑制增殖等作用。

2 TLR4及其信号通路概述

Toll样受体 (toll-like receptors，TLRs) 是一类重要的模式识别受体，是免疫反应、慢性炎症和脂代谢紊乱间的桥梁，在多种疾病中发挥重要作用^[2]。人类Toll样受体4是第一个在哺乳动物发现的TLRs，作为一种跨膜受体蛋白，主要识别特异性配体脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)^[3-4]。TLR4几乎表达于所有的细胞系，广泛分布于T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及肝脏的枯否氏细胞、肝细胞、肝星状细胞, 胰腺的巨噬细胞、腺泡细胞和胰腺星状细胞等^[5]。TLR4与外源性配体 (LPS) 和内源性配体 (如热休克蛋白60，透明质酸，磷脂壁酸，硫酸乙酰肝素、纤维蛋白原等) 结合^[6-7]，通过TLR4的识别功能导致一系列细胞因子的合成与释放。此外，TLR4不仅影响先天免疫，而且最终激活获得性免疫。LPS/TLR4/NF-κB信号通路与机体炎症和免疫反应的调节密切相关^[8-9]。

因此不断加深对RAS及TLR4信号通路相关性的认识和理解是探讨疾病病理机制及治疗的基础。

3 RAS及TLR4通路在各器官中作用 3.1 RAS及TLR4通路在心血管疾病中的作用

心肌细胞通过膜表面表达的TLR4感受相应的配体刺激后，通过胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的NF-κB启动核内相关基因，转录出相应的mRNA，而产生不同的心血管效应^[10]。Dange RB等^[11]研究显示AngⅡ介导的高血压作用至少部分是通过大脑TLR4发挥的。脑内TLR4阻断后能够减轻AngⅡ诱导的高血压反应。姜华等^[12]研究显示脂多糖刺激下明显升高大鼠心肌细胞TLR4 mRNA表达水平，及AGT和AT1R的表达。该研究提示TLR4可能通过介导心肌局部RAS的活化加重细胞损伤，参与心血管疾病的发生发展。该课题组后续研究发现银杏酮酯50(GBE50) 可能通过减弱TLR4/NF-κB信号从而抑制心肌RAS的激活，防治心肌肥大^[13]。De Batista等^[14]研究显示RAS活性增加导致的TLR4通路的激活与高血压密切相关，TLR4通路介导了高血压时血管内皮功能障碍。Qin等^[15]研究显示，AngⅡ刺激TLR4通路，TLR4水平明显升高，AngⅡ通过TLR4促进腹主动脉瘤形成，TLR4抑制剂可能对于腹主动脉瘤起治疗作用。Takahashi等^[16]研究显示，ACEI和ARB类药物能显著降低TLR4 mRNA/TLR4蛋白在冠状动脉疾病患者血中的表达，联合应用ARB和他汀类药物能够降低冠状动脉疾病患者TLR4信号通路的表达。

3.2 RAS与TLR4通路在肾脏疾病中的作用

TLR4蛋白，TLR4 mRNA均在肾小球足细胞、包曼氏囊和系膜细胞表达。最近研究认为足细胞受LPS刺激时，可通过TLR4介导的途径导致趋化因子释放，介导炎症细胞聚集，最终导致足细胞足突融合和蛋白尿的发生^[17-18]。吕金雷等^[19]观察AngⅡ对高糖环境下大鼠肾小球系膜细胞TLR4信号通路与炎性因子表达的影响，结果证实高糖和高肾素导致大鼠肾小球系膜细胞炎性因子表达增加均与TLR4-MyD88信号通路的激活相关。申鹏霄和王建生^[20]研究发现阿霉素肾病大鼠肾小球TLR4，NF-κB表达上调可能是蛋白尿产生的重要原因。雷米普利可能通过下调TLR4，NF-κB的表达减少阿霉素肾病大鼠尿蛋白，保护肾脏。Lv等^[21]研究显示AngⅡ介导的TLR4上调可能与糖尿病肾病时肾小球系膜细胞的炎症反应密切相关。Gunter等^[22]研究显示AngⅡ可能通过上调TLR4受体导致内源性免疫系统激活。该研究提示AngⅡ介导的TLR4上调，也可能与很多非感染性肾脏疾病的炎症进展相关。Nair等^[23]认为AngⅡ介导的肾上皮细胞炎症反应中高迁移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, HMGB1)-TLR4通路发挥了重要作用。可以通过抑制HMGB1-TLR4通路减轻血管紧张素Ⅱ诱导的炎症反应。熊梅梅等^[24]研究发现高糖及血管紧张素Ⅱ均刺激肾小管上皮细胞TLR4信号并引起天然免疫应答，导致炎症和纤维化因子上调。特异性基因沉默可能通过阻断由高糖或AngⅡ诱导的TLR4信号，下调炎性及纤维化因子释放。

3.3 RAS与TLR4通路在肝脏疾病中的作用

刘祥英^[25]研究发现AngⅡ呈浓度依赖性地刺激HSC-T6(大鼠肝星形细胞) 增殖，上调HSC-T6细胞TLR4表达，而TLR4与AT1R阻断后AngⅡ诱导效益明显减弱，说明TLR4在AngⅡ诱导HSC活化表达细胞因子过程中发挥作用。AngⅡ除了能通过AT1R受体轴作用于HSC外，还可能通过TLR4受体轴激活HSC。Shirai等^[26]探讨TLR4和血管紧张素Ⅱ在非酒精脂肪性肝炎大鼠中的协同作用关系，结果证实ARB显著抑制肝纤维化的效果几乎与抑制肝脏TLR4和NF-κB的表达相平行。在激活的肝星状细胞中，血管紧张素Ⅱ通过AT1R显著增强TLR4的表达，并呈剂量和时间依赖性。AngⅡ还增强了脂多糖诱导的髓样分化因子88、NF-κB的表达，ARB治疗后这些因子的表达均明显降低。得出结论TLR4通路与血管紧张素Ⅱ之间的相互作用在非酒精性脂肪性肝炎的肝纤维化发展中起着非常关键的作用。Santos等^[27]研究发现高脂饮食诱导的肥胖大鼠模型，口服Ang (1-7) 后，Ang (1-7) 通过抑制TLR4/MAPK/NF-κB通路减轻肝脏炎症反应，提示Ang (1-7) 可能通过抑制TLR4通路发挥抗炎作用。

3.4 RAS与TLR4通路对脂肪细胞的作用

罗金花等^[28]研究结果证实3T3-L1脂肪细胞中，激动TLR4信号可使RAS核心分子AGT、AT1R表达升高及下游分子NF-κB被激活，而预先阻断RAS的作用减弱NF-κB的激活。明确了TLR4信号通路在脂肪RAS激活中的作用。

3.5 RAS与TLR4通路在脑血管疾病中的作用

Zhu等^[29]研究TLR4在脑缺血-再灌注损伤过程中与血管紧张肽系统的关系。结果证实脑缺血2 h再灌注2、6 h，TLR4表达上调，卡托普利和洛沙坦可抑制TLR4表达。BV-2细胞缺氧复氧模拟缺血-再灌注损伤，可以使TLR4表达上调，血管紧张素Ⅱ能够增强这一作用，而AT1受体阻断药洛沙坦可阻断这一作用。血管紧张肽Ⅱ也可使正常培养的BV-2细胞TLR4表达增加，AT1受体阻断药洛沙坦可以阻断这一作用。进而得出结论血管紧张素系统参与了脑缺血-再灌注损伤过程中TLR4表达上调，血管紧张素系统可能通过AT1受体发挥上述作用。