随着医疗技术的进步，体外膜肺技术(ECMO)得到了越来越多的应用，其能为严重呼吸衰竭、心力衰竭患者提供持续的呼吸和循环支持，极大地改善了此类患者的预后^[1-2]。近年，ECMO在创伤、溺水、心肺复苏等急救中的应用逐渐增加^[3-6]，但其在中毒相关性严重急性心肺损伤中的应用鲜有报道，目前已有报道以药物中毒性心脏损害为主^[7]。现将郑州大学第一附属医院近期采用ECMO技术救治的3例中毒相关重度肺损伤患者的诊治情况及经验报道如下，以期为此类患者的诊治提供参考。

1 资料与方法

病例1患者，男，40岁，既往体健，事发前身高175 cm，因“接触高压粗酚后昏迷6 h”于2016年10月9日18：00入院。入院前6 h在工作过程中, 因误操作致高压粗酚泄漏，喷射至患者双手、双上肢前臂、下颌部、双下肢小腿处，约3 min后出现意识障碍，表现为昏迷、呼之不应，约30 min内急至当地医院予生理盐水清洁皮肤、导尿处理，导出棕褐色尿液少许约100 mL，为进一步诊治转本院，转运途中意识渐好转。入院体温35.6℃, 心率62次/min, 呼吸12次/min, 血压146/103 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；神志嗜睡, 双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm对光反射灵敏；受累及部位皮肤呈黑褐色(图 1 A、B、C)，约占皮表面积25%，皮温高于临界皮肤；心肺腹、神经反射未见异常，尿呈棕褐色(图 1 A)；初步诊断为：① 粗酚中毒; ② 多器官功能障碍综合征(MODS)？入院后化验示：K⁺ 5.2 mmol/L; 肌酐167.0 μmol/L, 尿素氮8.9 mmol/L, 结合胆红素8.5 μmol/L, 非结合胆红素33.5 μmol/L，肌红蛋白161.7 ng/mL，肌钙蛋白0.015 ng/mL, 心电图示T波高尖；彩超示多浆膜腔积液；立即给予0.45%医用酒精反复冲洗、擦拭，清除体表粗酚，并给予血液灌流，拉氧头孢、左奥硝唑、利奈唑胺等抗感染，保护各器官功能等支持对症治疗；但入院后6 h尿量减至56 mL，肌红蛋白、肌酐、尿素氮持续升高，考虑急性肾衰竭，遂于入院后12 h起行血液透析治疗，次日患者逐渐出现呼吸困难、低氧血症、肺部浸润阴影(图 2 A)、肝功能损害、心功能急剧下降(BNP20 365 pg/mL)，呼吸支持由面罩吸氧逐步升级为无创呼吸机、气管插管有创呼吸机辅助呼吸，患者呼吸窘迫仍呈加重趋势、低氧血症难以纠正，容量控制通气[(6 mL/kg理想体质量，FiO₂ 100%，PEEP 12 cmH₂O(1 cmH₂O=0.098 kPa)，呼吸频率18次/min)]下，动脉血气分析示PaO₂为52.5 mmHg，考虑急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、MODS诊断成立，为替代心肺功能、改善氧合指数、为受损肺提供修复时间，与家属沟通后于入院后5 d给予VV-ECMO应用，氧分压明显升高，心衰、肾衰竭、感染指标等明显改善；继续应用ECMO、呼吸机、连续肾脏替代治疗(CRRT)、抗感染及输血、血管活性药物、雾化排痰、抗凝、营养心肌等对症支持治疗，同时辅以化学烧伤的规范换药等局部皮肤处理(图 1 D、E)，血液净化20 d后尿量逐渐恢复至3 000 mL/d左右停用CRRT，ECMO应用12 d后病情基本稳定，胸片示肺部透亮度增加(图 2 B)给予脱离ECMO，8 d后逐步撤离呼吸机，转入普通病房继续康复治疗约20 d后好转出院，随访截止目前近1年，未诉不适。

病例2患者，女，17岁，此次患病前身高157 cm, 既往患抑郁症1年余，因“误服药物后意识障碍、呼吸困难13 d”于2017年4月28日入院。2017年4月15日因误服抗精神病(具体名称及剂量不详)后出现意识障碍，轻度躁动，言语混乱，约30 min后送至当地医院给予洗胃，意识障碍仍加重，呼吸困难伴低氧血症，立即给予气管插管接呼吸机辅助呼吸，血液药物浓度检测示：喹流平1.3 μg/mL，文拉法辛1.1 μg/mL，米氮平0.6 μg/mL，给予“氟马西尼、纳美芬、哌拉西林他唑巴坦针”及维护器官等对症支持治疗，患者意识渐转清，4月18日患者出现意识障碍再次加重，呼吸无力、氧饱和度下降，复查胸部CT、感染指标提示双肺炎症加重，更改抗生素为“美罗培南、万古霉素”，感染指标稍好转，但呼吸困难加重、呼吸机支持(控制通气，潮气量500mL，PEEP 18 cmH₂O，FiO₂ 80%)加大的情况下SpO₂仍然难以维持在90%以上；4月26日颈部及前胸部出现皮下气肿，给予“左侧锁骨下皮下气肿切开引流术+气管切开术”，进一步调整呼吸机参数、增强呼吸支持后，SpO₂维持在90%左右，但渐出现血压下降，需应用升压药维持血压，心率140次/min左右；急请我院会诊考虑存在重症肺炎、急性呼吸衰竭、ARDS，我急诊重症医师及ECMO团队，给予救护车上ECMO应用下转运至我院。入院后查体：患者神志昏迷，GCS评分E3VTM5，气管切开接呼吸机辅助呼吸(压力控制通气，PEEP 10 cmH₂O，FiO₂ 60%，呼吸频率15次/min，PC above PEEP 15 cmH₂O)，监测潮气量180 mL左右，ECMO应用下SpO₂维持在95%左右，颈部及胸壁皮肤有握雪感，左锁骨下方有一长约5 cm横行纱布覆盖切口，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射迟钝，呼吸运动减弱，双肺呼吸音明显降低，未闻及干湿啰音，心率120次/min，律齐，余心脏、腹部、神经系统未见明显异常；入院后化验示：PaO₂67.1 mmHg，PaCO₂42.0 mmHg；白细胞数26.70×10⁹/L; PCT2.380 ng/mL；白蛋白23.7 g/L；BNP3 797.0 pg/mL；胸片示：两肺纹理增粗，肺内多发大片状高密度影(图 3A)；患者肺功能极度衰竭，持续ECMO应用(转速3 000转/min，氧流量5 L/min)替代肺功能，下调呼吸机调节参数、严格控制气道压30 cmH₂O以下、防止肺部气压伤加重，PEEP 10 cmH₂O左右维持肺开放，并给予“美罗培南、利奈唑胺、伏立康唑”抗感染、低剂量阿奇霉素、甲泼尼松龙防止肺纤维化及保护脏器等对症支持治疗，至5月5日PaO₂逐渐上升为93.7 mmHg；PaCO₂41.4 mmHg；白细胞数8.50×10⁹/L; PCT为1.500 ng/mL，白蛋白41.9 g/L；但潮气量上升不明显，200 mL左右，肺顺应性仍极差；5月9日患者右侧胸腔出现气胸，气胸量约75%，行“右侧胸腔闭式引流术”，5月12日观察胸腔闭式引流管中无气泡引流后给予拔除，氧合及胸片可见肺部情况渐好转，肺顺应性改善，潮气量逐渐升为400 mL左右，氧合指数大于300 mmHg, 5月20日给予逐渐下调ECMO氧流量，患者动脉血氧分压无明显下降，5月21日ECMO应用23 d后给予撤离。5月22日复查胸片肺部炎症明显改善(图 3 B)，胸部CT示：双肺间质性改变(图 4 A )；患者呼吸情况好转，逐步降低呼吸机支持并于5月28日脱机，后好转出院，随访(出院5周后胸部CT见图 4 B)至今无明显不适。

病例3患者，女，50岁，既往体健，长期工作于某金铅厂。因“吸入工业气体致胸闷、气短2 d，加重半小时余”于2016年3月3日入院。入院2 d前工作期间因吸入泄漏的工业气体(主要成分为二氧化硫)后致胸闷、气短，伴恶心，呕吐胃内容物500 mL，无发热及意识障碍，当地医院以“铅中毒”予以对症处理，效差，遂转我院，半小时前转运途中胸闷、气短加重。查体：体温36.0℃，心率116次/min，呼吸频率42次/min，血压132/80 mmHg，SpO₂ 66%(简易呼吸器辅助呼吸)；神志昏睡，颜面部、双侧眼睑红肿；呼吸运动增强，叩诊浊音，双肺可闻及少量湿性啰音；余心脏、腹部、神经反射未见异常；诊断为：① 急性重症二氧化硫中毒重症肺炎ARDS；② 颜面部及眼部化学性损伤；查白细胞数17.7×10⁹/L，中性粒细胞% 97.5%，降钙素原0.784 ng/mL，C反应蛋白60.7 mg/L；给予气管插管、呼吸机辅助呼吸(压控，FiO₂ 75%，PEEP 10 cmH₂O，呼吸频率15次/min，PC 16 cmH₂O)、哌拉西林他唑巴坦抗感染、小剂量糖皮质激素抑制炎症反应及对症处理，查PaO₂ 57 mmHg，PaCO₂ 43 mmHg，乳酸1.8 mmol/L，查胸部CT示：两肺间质性炎症(图 5 A)。患者低氧血症难以纠正，经肺复张可短时性改善，但氧合指数仍持续低于200 mmHg。11 d后复查胸部CT提示患者ARDS较前明显加重(图 5 B)，予VV-ECMO治疗(转速2 200 mL/min，氧流量4 L/min), 氧分压明显升高(＞100 mmHg)、感染指标改善、但监测胸片示肺部情况无明显好转，家属考虑经济原因等放弃继续治疗，于ECMO使用14 d后自动离院。

2 讨论

3例患者在接触或误服药物中毒后，短期内出现ARDS，但其发病因素、发病机制、治疗方案也存在许多不同之处。病例1患者急性接触大量粗酚，并引起局部皮肤烧灼伤。粗酚是化工等行业的重要原料，组成成分复杂，主要为苯酚、甲酚和二甲酚等，微溶于冷水，可溶于乙醇、醚、氯仿、甘油，无色或白色晶体，有刺激性焦糊气味，在空气中及光线作用下变为粉红色甚至红色，因含有杂质而呈棕褐色。人体皮肤接触后由于其脂溶性高，易于吸收入血，经肾代谢常排出棕褐色尿液，少量接触除局部烧灼外无明显全身损害，但大量接触致苯酚吸收超过1 g即可引起致死性损害^[4]。常导致各种致命性的心率失常及心肌损害，肺肾也是主要靶器官^[8]。该例患者在操作相关设备时虽着有防护服装，但防护服并未完全封闭，在粗酚泄漏时致25%体表面积接触高浓度毒物。早期的医用乙醇清洗局部皮肤，清除大部分未吸收粗酚，但仍有大量毒物入血，12 h内即导致急性肾衰竭的发生，同时启动全身炎症反应引起的肺脏等器官的继发性损伤，加之大面积皮肤烧灼伤继发皮肤局部及肺组织感染，引起急性进行性加重的肺损伤。粗酚进入血液后与白蛋白可逆性结合，早期、及时的CRRT有利于清除毒物、减少毒性作用、维持水电解质平衡^[9]。在肺损伤加重引起ARDS后，及时应用ECMO技术，改善了氧合，同时减少了呼吸机的支持力度，减少了呼吸机相关性肺损伤的发生，为损伤的“婴儿肺”的修复提供了治疗的时机。在ECMO与CRRT并用时血液净化管路连于ECMO回路中，减少了体内植管数量，减少了导管相关性感染发生的机率^[10]。

病例2患者经实验室化验考虑误服大量的以抗抑郁为主的精神疾病相关药物，致患者出现意识障碍。该类药物对于肺脏并无直接损伤作用，也不能直接导致肺炎的发生。但可引起呼吸中枢驱动的降低、通气量减少，且意识障碍可能伴随胃内容物的反流、误吸，进而引起肺组织感染^[11]。机械通气一方面短时间内改善了低氧血症，但过大的潮气量及过高的PEEP也引起诸如纵隔气肿在内的呼吸机相关性肺损伤，这种损伤与未控制的严重感染，加剧了肺损伤，导致ARDS的发生，当极度缺氧超越心脏的代偿极限时引起继发性的心力衰竭，伴随难以维持的血压。该患者肺损伤最严重时在机械通气辅助下潮气量仅为2~3 mL/kg理想体质量，呼吸系统顺应性低至6.6 mL/cmH₂O。该例患者ECMO的应用不仅仅改善了患者严重的低氧血症，更重要的是避免了继续应用过大潮气量、过高PEEP、过高气道压引起的“容积伤”、“气压伤”，使损伤肺组织得以充分“休息”。经过近20 d的ECMO支持治疗，肺顺应性逐渐改善，过程中控制感染、及时处理并发症等有助于病情的恢复。

前两例患者尽管发病机制不同，但引起的终末病理生理改变相同，ECMO均起到了纠正低氧、减轻肺损伤、促进肺康复作用。目前有关ECMO在该类中毒相关性心肺损伤患者中的应用研究较少。Wang等^[12]回顾了美国26 271例中毒的患者，仅有10例接受了ECMO治疗，其中小于12岁儿童4例，12~18岁青少年2例，而成年人仅为4例。目前缺乏随机对照研究，用于参考的证据主要来源于病例报告及小样本观察性研究，且多数研究将ECMO用于救治中毒引起的心脏事件^[13]。Vanzetto等^[14]回顾了包括羟氯喹、三环抗抑郁药、丙胺苯丙酮、静脉曲张硬化剂、利尿剂等中毒的6例患者，所有患者均是因循环衰竭而启动VA-ECMO，与未使用该技术的类似患者相比，ECMO极大地改善了患者的预后。Mégarbane等^[15]将12例药物中毒所致循环衰竭患者与5例心源性休克进行对比，发现使用VA-ECMO在中毒所致心源性休克患者的成功率更高，患者的预后更好。Masson等^[16]的研究也发现，当中毒引起患者循环衰竭时使用ECMO的患者生存率达到86%，但未使用ECMO技术的患者生存率仅为48%。

目前，药物中毒所致肺损伤的研究多集中在发病机制^[17]。由于肺通过呼吸道与外界直接相通，肺组织易于遭受吸入性毒物的直接损伤。水溶性吸入毒物常引起气道痉挛、甚至气道上皮细胞的损伤，而吸入或经皮肤吸收的脂溶性毒物则直接造成肺泡上皮、毛细血管内皮细胞损伤、肺组织的水肿，中毒时胃内容物及细菌的吸入更加剧了肺损伤^{[13, 17]}。理论上，ECMO作为一种肺衰竭的对症支持治疗措施，用于替代肺功能，对于肺损伤的原发因素不具有选择性，若无禁忌仍建议考虑采用^[13]，此两例患者尽管肺损伤极其严重，但理论上均具有一定的可逆性，治疗获得了成功。目前尚缺乏循证医学证据证明ECMO的应用时机及价值，可参考中毒所致循环衰竭时采用ECMO技术的相关研究及经验。

本研究提供了参考意义，对于此类肺部病变可逆性强的患者救治具有重要参考价值。但病例3与前两例不同，该病例为有害气体通过呼吸道直接进入肺部而产生肺损伤。二氧化硫吸入后，在呼吸道黏膜表面与水结合生成亚硫酸，进而经氧化成硫酸，对呼吸道黏膜具有强烈的刺激作用。即可以引起反射性的支气管痉挛，也可直接灼伤呼吸道上皮细胞使细胞坏死、分泌增加。吸入大量高浓度二氧化硫后，引起肺部充血、水肿，甚至肺损伤的发生。有研究报告显示轻中度中毒经积极对症处理后短期即能缓解^[18]，但重度二氧化硫中毒即可引起反复加重的ARDS，又具有诱导产生自由基、引起肺组织纤维化等病理改变的慢性毒性作用^[19]，具有病情反复迁延、反复加重、恢复周期长、疗效差等特点。结合病例3中毒史及迅速出现的影像学异常改变，考虑重度的肺损伤，与上述特征相一致，尽管给予激素等积极处理，病情仍呈加重趋势(图 5)，引起医疗费用增加等严重问题，使患者的预后进一步恶化。这与百草枯中毒，引起肺纤维化、呼吸衰竭的发展过程极其类似，但由于除早期阻断毒物吸收外，尚无明确有效的药物可供选择^[20-21]，ECMO作为一种对症支持治疗手段对疾病的进展并无逆转作用，理论上并不能改善患者的预后，少量报道显示ECMO可能为等待肺移植的百草枯中毒患者提供过渡作用，但仅部分患者最终获得成功^[22-23]。因此对于此类可逆性较差的患者在应用ECMO时，需谨慎考虑利弊及长期存活、近期肺移植的可能性，应结合病情、社会因素等综合考虑。